Альтернативное дозирование CRLX101(NLG207) отдельно, с Avastin и с mFOLFOX6 при поздних стадиях солидных опухолей

Критерии включения: (все предметы)

• Взрослые субъекты мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет

• Диагноз подтвержден гистологически или цитологически для:

  • Для Списка 1 и 2: прогрессирующая злокачественная солидная опухоль, не поддающаяся стандартной терапии и/или для которой недоступна дальнейшая стандартная терапия.
  • Для Списка 3: распространенные/метастатические опухоли, для которых подходит mFOLFOX6, или распространенные/метастатические опухоли, которые могут быть чувствительны к каждому компоненту mFOLFOX6 или чувствительны к ингибиторам топоизомеразы 1, включая рак поджелудочной железы, толстой кишки, пищевода, желудка, мочевого пузыря или яичников, тройной рак. негативный рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), холангиокарцинома и другие
• Для Графиков 1 и 2: Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2. Для Графика 3: Статус эффективности ECOG от 0 до 1.
• Ожидаемая продолжительность жизни >12 недель по мнению исследователя

• Субъекты с приемлемыми предварительными* гематологическими и биохимическими лабораторными анализами ≤3 дней до недели 1 День 1 (W1D1), определяемые как:

  • абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1500 клеток/мкл (1,5 x 10°/л, без поддержки фактора роста)
  • количество тромбоцитов ≥100 000 клеток/мкл (100 x 10° клеток/л), без поддержки фактора роста
  • гемоглобин ≥9 г/дл (90/г/л)
  • общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​верхней границы нормы (ВГН), за исключением болезни Жильбера
  • аланинтрансаминаза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 x ВГН (5 x ВГН для пациентов с метастазами в печень)

  • рассчитанный или измеренный клиренс креатинина ≥40 мл/мин

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Если скрининговые гематологические и биохимические лабораторные исследования проводятся менее чем за 3 дня до W1D1, дополнительные предварительные лабораторные исследования не нужно повторять для подтверждения права на участие. Однако, если скрининговые гематологические и биохимические лабораторные исследования проводятся более чем за 3 дня до W1D1, необходимо будет выполнить дополнительные предварительные лабораторные исследования, чтобы подтвердить дальнейшее соответствие требованиям, чтобы гарантировать, что лабораторные исследования остаются приемлемыми в соответствии с протоколом.

• Женщины детородного возраста должны согласиться использовать два эффективных метода контрацепции (или полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов) с момента получения информированного согласия и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины детородного возраста определяются как женщины, физически способные забеременеть, за исключением случаев, когда субъект женского пола не может иметь детей из-за операции или других медицинских причин (эффективная перевязка маточных труб, удаление яичников или матки или постменопауза). Фертильные мужчины с детородным потенциалом определяются как мужчины, способные в сексуальном отношении оплодотворить партнершу даже в случае хирургической стерилизации (например, вазэктомии).

    • высокоэффективные методы контрацепции включают внутриматочную спираль (ВМС) и гормональную контрацепцию (пероральную, инъекционную, пластыри или имплантаты).
    • К эффективным методам контрацепции относятся барьерные методы (латексный презерватив, диафрагма со спермицидом, цервикальный колпачок, губка)
    • по возможности следует настоятельно рекомендовать субъектам использовать хотя бы один высокоэффективный метод контрацепции.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование соответствующего метода барьерной контрацепции (латексный презерватив со спермицидным средством) или полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов на время информированного согласия и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата, за исключением случаев, когда женщина-партнер абсолютно не может иметь детей из-за операции или по другим медицинским показаниям
• Отрицательный тест мочи на беременность
• Способность понимать и готовность подписать письменную форму информированного согласия
• Способен соблюдать график учебных визитов и оценки

Критерии исключения: (все предметы)

• Субъект получил:

  • химиотерапия или низкомолекулярная таргетная терапия менее чем за 2 недели до W1D1
  • одобренная терапия антителами <5 периодов полураспада от W1D1 (или 4 недели с момента последней терапии, в зависимости от того, что короче)
  • местное паллиативное облучение <14 дней от W1D1
  • инвазивная хирургия, требующая общей анестезии <30 дней от W1D1
  • химиотерапия нитромочевиной или митомицином С <45 дней от W1D1
• Неконтролируемая токсичность 2 степени или выше, за исключением алопеции, связанной с любым предшествующим лечением (например, химиотерапией, таргетной терапией, лучевой терапией или хирургическим вмешательством) в течение 7 дней до W1D1, если это не одобрено медицинским монитором.
• Удлинение интервала QT/QTc (интервал QTc >470) с использованием метода анализа QTc Фредеричиа
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Любая известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) или любая сопутствующая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков
• Любое известное клинически значимое или сопутствующее острое заболевание печени, включая вирусный гепатит
• Первичные злокачественные опухоли головного мозга
• Субъекты с неконтролируемым симптоматическим поражением центральной нервной системы (ЦНС)
• Субъекты, которым требуются стероиды в стабильной дозе (>4 мг/день дексаметазона или эквивалента) в течение не менее 2 недель.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия >150/100 мм рт.ст.
• Одновременное участие в любом другом исследовательском терапевтическом исследовании, кроме неинтервенционного исследования, одобренного Спонсором.
• История инсульта, тромбоза глубоких вен (ТГВ), транзиторной ишемической атаки (ТИА), нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда в течение 3 месяцев до W1D1

• Неконтролируемое сопутствующее заболевание или болезнь, включая, но не ограничиваясь:

  • симптоматическая застойная сердечная недостаточность (NYHA класс III или IV) по классификации NYHA, нестабильная стенокардия, клинически значимая сердечная аритмия
  • нестабильные или нелеченные сердечные заболевания или фракция выброса <50% по данным эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественным стробированием (MUGA)
  • сахарный диабет (то есть уровень глюкозы в крови натощак > 220, несмотря на приемлемую терапию хронического диабета)
  • психическое заболевание, которое ограничивает соблюдение требований исследования, как это определено исследователем
• Другое тяжелое, острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или которые могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут привести к тому, что субъект не подходит для исследования.
• Известная гиперчувствительность к любому компоненту CRLX101 или вспомогательному веществу, или документально подтвержденное заболевание, запрещающее адекватную премедикацию антигистаминными препаратами.
• Наличие цистита ≥1 степени

Критерии исключения для субъектов, зарегистрированных только в Приложении 2

• Малая хирургическая процедура, за исключением установки устройства для сосудистого доступа, в течение 24 часов до W1D1.
• Сердечно-сосудистые заболевания, определяемые как застойная сердечная недостаточность (NYHA класс II, III или IV) по классификации NYHA, стенокардия, требующая терапии нитратами, или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев до терапии
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (определяемая как наличие систолического артериального давления ≥150 мм рт.ст. или диастолического артериального давления ≥100 мм рт.ст. в двух отдельных случаях. Артериальное давление должно контролироваться до систолического артериального давления <150 мм рт. ст. и/или до диастолического артериального давления <100 мм рт. ст. до начала исследуемого лечения) или гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии в анамнезе.
• Болезнь периферических сосудов >1 степени
• Известный врожденный синдром удлиненного интервала QT, наличие в анамнезе пируэтной тахикардии или желудочковой тахикардии.
• Легочная гипертензия или неинфекционный интерстициальный пневмонит в анамнезе.
• Анамнез или признаки тромботических или геморрагических нарушений: в том числе инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), внутримозговое кровоизлияние или субарахноидальное кровоизлияние ≤ 6 месяцев до W1D1
• Хронический суточный прием аспирина >325 мг/сут или клопидогреля (>75 мг/сут)
• Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или интраабдоминальный абсцесс в анамнезе в течение 6 месяцев до рандомизации
• Любое из следующих серьезных, незаживающих состояний: рана, язва или перелом кости
• Протеинурия при скрининге, подтвержденная либо: тест-полоской мочи ≥2+ (субъекты, у которых обнаружена протеинурия ≥2+ в анализе мочи с помощью тест-полоски на исходном уровне, должны пройти 24-часовой сбор мочи и должны показать <1 г белка в 24 часа, чтобы иметь право): 24-часовой сбор мочи показывает> 1 г белка за 24 часа.
• Субъекты с ослабленным иммунитетом, включая известные серопозитивные реакции на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или текущую или хроническую инфекцию гепатита В и/или гепатита С (при положительном тестировании на поверхностный антиген гепатита В [HbsAg] или антитела к вирусу гепатита С [анти-ВГС] с подтверждающим тестированием). [Примечание: тестирование не является обязательным для участия в исследовании. Однако, если у субъекта существует риск наличия невыявленного вируса гепатита С (ВГС) (например, из-за употребления инъекционных наркотиков в анамнезе или из-за географического положения), следует рассмотреть возможность тестирования при скрининге]
• Длительное лечение кортикостероидами (преднизолон >12,5 мг/сут или дексаметазон >2 мг/сут, за исключением ингаляционных стероидов)

Критерии исключения для субъектов, зарегистрированных только в Приложении 3

• Известная гиперчувствительность к 5FU, оксалиплатину или другому препарату платины или к их вспомогательным веществам.
• Известный дефицит фермента дигидропиридиндегидрогеназы (DPD) (тестирование не требуется)
• Исходная степень периферической невропатии ≥ 2 степени
• Прогрессирование заболевания в течение ≤ 6 месяцев после завершения оксалиплатинсодержащей адъювантной терапии
• Интерстициальное заболевание легких с продолжающимися признаками и симптомами на момент получения информированного согласия