Dosificación alternativa para CRLX101 (NLG207) solo, con Avastin y con mFOLFOX6 en tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión: (Todas las materias)

• Sujetos adultos masculinos o femeninos ≥18 años de edad

• Diagnóstico de confirmación histológica o citológica de:

  • Para las Listas 1 y 2: tumor maligno sólido avanzado que es refractario a la terapia estándar y/o para quien no hay más terapia estándar disponible
  • Para la Lista 3: tumores avanzados/metastásicos para los que mFOLFOX6 es apropiado, o tumores avanzados/metastásicos que pueden ser sensibles a cada componente de mFOLFOX6 o sensibles a los inhibidores de la topoisomerasa 1, incluidos el cáncer de páncreas, colorrectal, esofágico, gástrico, de vejiga o de ovario, triple- cáncer de mama negativo, cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), colangiocarcinoma, entre otros
• Para los Programas 1 y 2: Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 2, Para el Programa 3: Estado funcional del ECOG de 0 o 1
• Esperanza de vida > 12 semanas en opinión del investigador

• Sujetos con laboratorios de hematología y bioquímica antes del estudio* aceptables ≤3 días antes de la semana 1, día 1 (W1D1), definidos como:

  • recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.500 células / µL (1,5 x 10°/L, sin soporte de factor de crecimiento
  • recuento de plaquetas ≥100 000 células/µL (100 x 10° células/L), sin soporte de factor de crecimiento
  • hemoglobina ≥9 g/dL (90/g/L)
  • bilirrubina sérica total ≤1.5 límite superior normal (ULN), a menos que la enfermedad de Gilbert
  • alanina transaminasa (ALT) o aspartato transaminasa (AST) ≤2,5 x ULN, (5 x ULN para sujetos con metástasis hepática)

  • aclaramiento de creatinina calculado o medido ≥40 ml/min

    • NOTA: Si las pruebas de laboratorio de hematología y bioquímica se realizan ≤3 días antes de W1D1, no es necesario repetir las pruebas de laboratorio previas al estudio para confirmar la elegibilidad. Sin embargo, si se realizan análisis de laboratorio de hematología y bioquímica más de 3 días antes de W1D1, se deberán realizar análisis de laboratorio previos adicionales para confirmar la elegibilidad continua y garantizar que los laboratorios sigan siendo aceptables según el protocolo.

• Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos efectivos (o abstenerse por completo de tener relaciones heterosexuales) desde el momento del consentimiento informado y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

  • NOTA: Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres físicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que el sujeto femenino no pueda tener hijos debido a una cirugía u otras razones médicas (ligadura de trompas eficaz, extirpación de los ovarios o del útero, o posmenopáusica). Los hombres fértiles en edad fértil se definen como hombres que son sexualmente capaces de fecundar a la pareja femenina incluso si se esterilizan quirúrgicamente (es decir, vasectomía).

    • Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen el dispositivo intrauterino (DIU) y la anticoncepción hormonal (oral, inyectable, parches o implantes)
    • los métodos anticonceptivos efectivos incluyen métodos de barrera (condón de látex, diafragma con espermicida, capuchón cervical, esponja)
    • cuando sea posible, se debe recomendar enfáticamente a los sujetos que incluyan al menos un método anticonceptivo altamente efectivo
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo de barrera apropiado (condón de látex con un agente espermicida) o abstenerse por completo de tener relaciones heterosexuales desde el momento del consentimiento informado y durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio, a menos que la pareja femenina no pueda tener hijos en absoluto debido a cirugía o por otras razones médicas
• prueba de embarazo en orina negativa
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un formulario de consentimiento informado por escrito
• Capaz de cumplir con el programa de visitas de estudio y las evaluaciones

Criterios de exclusión: (Todas las materias)

• El sujeto ha recibido:

  • quimioterapia o terapia molecular pequeña dirigida <2 semanas antes de W1D1
  • terapia de anticuerpos aprobada <5 semividas de W1D1 (o 4 semanas desde la última terapia, lo que sea más corto)
  • radiación paliativa local <14 días desde W1D1
  • cirugía invasiva que requiere anestesia general <30 días desde W1D1
  • quimioterapia con nitrosoureas o mitomicina C <45 días desde W1D1
• Toxicidad no controlada de grado 2 o mayor, excepto alopecia relacionada con cualquier tratamiento previo (es decir, quimioterapia, terapia dirigida, radiación o cirugía) dentro de los 7 días anteriores a W1D1, a menos que lo apruebe el Monitor médico
• Prolongación del intervalo QT/QTc (intervalo QTc >470) usando el método Fredericia de análisis QTc
• Mujeres que están embarazadas o amamantando
• Cualquier infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o cualquier infección concurrente que requiera antibióticos por vía intravenosa
• Cualquier enfermedad hepática aguda clínicamente significativa o concurrente conocida, incluida la hepatitis viral
• Tumores cerebrales primarios malignos
• Sujetos con compromiso sintomático del sistema nervioso central (SNC) no controlado
• Sujetos que requieren esteroides en dosis estable (>4 mg/día de dexametasona o equivalente) durante al menos 2 semanas
• Hipertensión no controlada >150/100 mmHg
• Participación simultánea en cualquier otro estudio terapéutico de investigación, a menos que sea un estudio no intervencionista y aprobado por el Patrocinador
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda (TVP), ataque isquémico transitorio (AIT), angina inestable o infarto de miocardio en los 3 meses anteriores a W1D1

• Enfermedad concurrente no controlada o enfermedad que incluye pero no se limita a:

  • insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la NYHA) según la clasificación de la NYHA, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca clínicamente significativa
  • condiciones cardíacas inestables o no tratadas o fracción de eyección de <50% según lo determinado por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA)
  • diabetes mellitus (es decir, glucemia en ayunas >220 a pesar de un tratamiento aceptable para la diabetes crónica)
  • enfermedad psiquiátrica que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio, según lo determine el investigador
• Otra afección médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el sujeto inadecuado para el estudio.
• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de CRLX101 o excipiente o condición médica documentada que prohibiría la premedicación adecuada con antihistamínicos.
• Presencia de cistitis ≥Grado 1

Criterios de exclusión para sujetos inscritos en el Anexo 2 únicamente

• Procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de las 24 horas anteriores a W1D1.
• Enfermedad cardiovascular definida como insuficiencia cardíaca congestiva (clase II, III o IV de la NYHA) según la clasificación de la NYHA, angina de pecho que requiere tratamiento con nitratos o infarto de miocardio en los últimos 6 meses antes del tratamiento
• Hipertensión no controlada (definida como la presencia de presión arterial sistólica ≥150 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg en dos ocasiones separadas. La presión arterial debe controlarse a una presión arterial sistólica <150 mmHg y/o a una presión arterial diastólica <100 mmHg antes del tratamiento del estudio), o cualquier historial previo de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Enfermedad vascular periférica > Grado 1
• Síndrome de QT largo congénito conocido, antecedentes de torsades de pointes o taquicardia ventricular.
• Antecedentes conocidos de hipertensión pulmonar o neumonitis intersticial no infecciosa.
• Antecedentes o evidencia de trastornos trombóticos o hemorrágicos: incluido accidente cerebrovascular (CVA) / accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT), hemorragia intracerebral o hemorragia subaracnoidea ≤ 6 meses antes de W1D1
• Aspirina diaria crónica >325 mg/día o clopidogrel (>75 mg/día)
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Cualquiera de las siguientes afecciones graves que no cicatrizan: herida, úlcera o fractura ósea
• Proteinuria en la selección demostrada por: tira reactiva de orina ≥2+ (los sujetos que tienen una proteinuria ≥2+ en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar <1 g de proteína en 24 horas para ser elegibles): La recolección de orina de 24 horas demuestra> 1 g de proteína en 24 horas
• Sujetos inmunocomprometidos, incluida la seropositividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o infección actual o crónica por hepatitis B y/o hepatitis C (detectada mediante pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HbsAg] o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C [anti VHC] con pruebas confirmatorias). [Nota: las pruebas no son obligatorias para ser elegible para el estudio. Sin embargo, si un sujeto está en riesgo de tener el virus de la hepatitis C (VHC) no diagnosticado (debido al historial de uso de drogas inyectables o debido a la ubicación geográfica, por ejemplo), se debe considerar la realización de pruebas de detección].
• Tratamiento crónico con corticoides (prednisona >12,5 mg/día o dexametasona >2 mg/día excluyendo esteroides inhalados)

Criterios de exclusión para sujetos inscritos en el Anexo 3 solamente

• Hipersensibilidad conocida al 5FU, oxaliplatino u otro agente de platino, o a sus excipientes
• Deficiencia conocida de la enzima dihidropiridina deshidrogenasa (DPD) (no se requieren pruebas)
• Neuropatía periférica basal grado ≥ 2
• Enfermedad progresiva dentro de ≤ 6 meses de completar una terapia adyuvante que contiene oxaliplatino
• Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas en curso en el momento del consentimiento informado