BGJ398 在膀胱非肌肉浸润性尿路上皮癌中的应用

纳入标准：

• 既往膀胱内 BCG 治疗后复发的高危非肌层浸润性膀胱癌符合以下所有标准：
• 经 MSKCC 病理科证实的尿路上皮癌的组织学诊断。
• 在 CLIA 认证实验室进行的检测中激活 FGFR3 突变或基因融合的文件。
• 高级别、非肌肉浸润性膀胱癌 (NMIBC) 的病史。
• 高级 pTa NMIBC 的临床证据。
• 先前的膀胱内治疗至少有一个 BCG 诱导疗程
• 多发性乳头状病变，至少有一个适合标记肿瘤研究（≤1 cm，非侵入性；或可部分切除以留下 ≤1 cm 的非侵入性病变）或适合标记肿瘤研究的孤立性乳头状病变（≤1 cm , 非侵入性）
• 患者必须愿意同意 MSKCC 协议 12-245（“评估靶向癌症治疗的患者的肿瘤基因组分析”
• 年满 18 岁或以上。
• 患者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划和实验室检查。
• 患者必须能够吞咽并保留口服药物。
• Karnofsky表现状态≥80。

• 从既往全身抗癌治疗的不良事件中恢复至基线或 1 级，但以下情况除外：

  • 脱发
  • 由于先前的癌症治疗，≤ 2 级的稳定神经病变
• 有生育能力的女性，定义为生理上能够怀孕的所有女性，必须同意在给药期间和停止研究治疗后的 3 个月内使用高效避孕方法。

高效的避孕方法包括：

• 完全禁欲（当这符合受试者的首选和通常的生活方式时）。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
• 女性绝育（在研究治疗前至少六周进行过手术双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，则仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时。
• 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 对于女性受试者，输精管结扎的男性伴侣应该是唯一的伴侣。

• 以下任意两项的组合（a+b、a+c 或 b+c）：

  1. 使用口服、注射或植入的激素避孕方法或具有相当疗效的其他形式的激素避孕（失败率<1%）；例如，激素阴道环或透皮激素避孕药。
  2. 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
  3. 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂。

口服避孕药 (OC)、注射或植入激素方法不允许作为唯一的避孕方法，因为 BGJ398 尚未确定干扰 PK 和/或 OC 有效性的可能性。

• 如果女性没有生育能力，她必须：

  • 按照 12 个月的自然（自发）闭经定义为具有适当的临床特征（例如 适合年龄，有血管舒缩症状史），或
  • 至少六周前做过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，必须通过后续激素水平评估来确认女性的生育状况。
• 性活跃的男性必须在性交期间使用避孕套，同时服用药物，并在最后一剂研究药物后三个月内使用。 在此期间，他们不应该生孩子。 接受过输精管切除术的男性在性交时也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物。

排除标准：

• 临床怀疑活动性 CIS。
• 此时有 >1 个与乳头状肿瘤无关的 CIS 区域的证据。
• 膀胱中存在 >7 个肿瘤的证据。
• 晚期尿路上皮癌的病史或证据，包括淋巴结肿大和/或远处转移。
• 上尿路尿路上皮癌的证据。

• 最近 3 年内有另一种原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

  • 充分治疗宫颈原位癌
  • 皮肤非黑色素瘤癌
  • 任何其他在过去 3 个月内未接受治疗且预计在研究过程中不需要复发治疗的恶性肿瘤。
• 既往接受过选择性 FGFR 抑制剂治疗的患者。
• 可能显着改变口服 BGJ398 吸收的胃肠道 (GI) 功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术）。
• 组织钙化的历史和/或当前证据，包括但不限于软组织、肾脏、肠、心肌和肺，淋巴结钙化和无症状血管钙化除外。
• 钙/磷酸盐稳态的内分泌改变的当前证据，例如甲状旁腺疾病、甲状旁腺切除术史、肿瘤溶解、肿瘤钙质沉着等。
• 使用增加血清磷和/或钙水平的药物（例如，钙、磷酸盐、维生素 D、甲状旁腺激素；）。
• 角膜或视网膜疾病/角膜病变的当前证据，包括但不限于大疱性/带状角膜病变、角膜擦伤、炎症/溃疡和/或角膜结膜炎，经眼科检查证实

• 在规定的时间范围内首次服用 BGJ398 之前，使用以下任何一种抗癌疗法进行治疗：

  • 在短于用于该治疗的周期长度的时间内进行周期性化疗（静脉内）（例如，亚硝基脲、丝裂霉素 C 为 6 周）。
  • 在开始研究药物之前，在 ≤ 5 个半衰期或 ≤ 4 周（以较短者为准）的时间内进行生物治疗（例如，抗体 - 包括贝伐珠单抗）。
  • 在开始研究药物前 ≤ 5 个半衰期或 ≤ 4 周（以较短者为准）的时间内连续或间歇性进行小分子治疗。
  • 在 ≤ 5 个半衰期或小于用于该治疗的周期长度或开始研究药物前 ≤ 4 周（以最短者为准）的时间内的任何其他研究药物。
  • 宽视野放疗（包括治疗性放射性同位素，如锶 89）≤ 4 周或在开始研究药物前 ≤ 2 周的姑息性有限视野放疗。
• 目前正在接受已知 CYP3A4 强诱导剂或抑制剂治疗的患者
• 首次给药前 7 天内食用过葡萄柚、葡萄柚汁、杂交葡萄柚、柚子、石榴、杨桃、塞维利亚橙子或相关产品
• 在第一次给药前 7 天内使用草药制剂/药物（包括但不限于：圣约翰草、卡瓦、麻黄（麻黄）、银杏、脱氢表雄酮 (DHEA)、育亨宾、锯棕榈和人参。
• 在第一次给药前 7 天使用已知会延长 QT 间期和/或与尖端扭转型室性心动过速风险相关的药物
• 首次给药前 90 天内使用过胺碘酮
• 当前使用治疗剂量的华法林钠或任何其他香豆素衍生物抗凝剂。 允许使用肝素和/或低分子量肝素。

• 骨髓功能不足表现为：

  • 主动降噪 <1,000/mm3 [1.0 x 10^9/L]
  • 血小板 < 75,000/mm3 [75 x 10^9/L]
  • 血红蛋白 < 10.0 克/分升

• 肝肾功能不足，表现为：

  • 总胆红素 > 1.5x ULN
  • AST/SGOT 和 ALT/SGPT > 2x ULN
  • 血清肌酐 > 1.5x ULN
  • 计算的（使用 CKD-EPI 方程）或测量的肌酐清除率 < 75% LLN

• 磷酸钙稳态由以下证据证明：

  • 无机磷超出正常范围
  • 总血清钙（可校正）超出正常范围

• 具有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：

  • 需要治疗的充血性心力衰竭（NYHA ≥ 2 级）
  • LVEF < 50 由 MUGA 扫描或 ECHO 确定
  • 未控制的高血压（参考 WHO-ISH 指南
  • 有临床意义的室性心律失常、心房颤动、静息性心动过缓或传导异常的病史或存在
  • 开始研究药物前 ≤ 3 个月内出现不稳定型心绞痛或急性心肌梗塞
  • QTcF > 480 毫秒（男性和女性）
  • 先天性长 QT 综合征史
• 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠定义为女性在受孕后直至妊娠结束的状态，由 hCG 实验室检测呈阳性证实。
• HIV、活动性乙型肝炎和/或活动性丙型肝炎感染的已知血清学阳性。