BGJ398 dans le carcinome urothélial non invasif musculaire de la vessie

Critère d'intégration:

• Cancer de la vessie à haut risque non invasif sur le plan musculaire récidivant après un traitement antérieur par BCG intravésical répondant à tous les critères suivants :
• Diagnostic histologiquement documenté de carcinome urothélial confirmé par le département de pathologie du MSKCC.
• Documentation de l'activation de la mutation FGFR3 ou de la fusion de gènes sur un test effectué dans un laboratoire certifié CLIA.
• Antécédents de cancer de la vessie de haut grade non invasif sur le plan musculaire (NMIBC).
• Preuve clinique d'un NMIBC pTa de haut grade.
• Traitement intravésical antérieur avec au moins un traitement d'induction du BCG
• Lésions papillaires multiples avec au moins une étude de tumeur marqueur (≤ 1 cm, non invasive ; ou pouvant être partiellement réséquée pour laisser une lésion non invasive ≤ 1 cm) OU lésion papillaire solitaire pouvant faire l'objet d'une étude de tumeur marqueur (≤ 1 cm , non invasif)
• Le patient doit être prêt à consentir au protocole 12-245 du MSKCC ("Tumor Genomic Profiling in Patients Evaluated for Targeted Cancer Therapy"
• 18 ans ou plus.
• Le patient doit être disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement et aux tests de laboratoire.
• Le patient doit être capable d'avaler et de retenir les médicaments par voie orale.
• Statut de performance de Karnofsky ≥80.

• Récupération des effets indésirables des traitements anticancéreux systémiques antérieurs jusqu'au niveau de référence ou au grade 1, sauf pour :

  • Alopécie
  • Neuropathie stable de grade ≤ 2 due à un traitement anticancéreux antérieur
• Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration et pendant les 3 mois suivant l'arrêt du traitement à l'étude.

Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

• Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet). L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
• Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi.
• Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les sujets féminins, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire.

• Combinaison de deux des éléments suivants (a+b, a+c ou b+c) :

  1. Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec <1 %) ; par exemple, anneau vaginal hormonal ou contraception hormonale transdermique.
  2. Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
  3. Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.

Les contraceptifs oraux (CO), les méthodes hormonales injectées ou implantées ne sont pas autorisés comme seule méthode de contraception, car le BGJ398 n'a pas été caractérisé en ce qui concerne le potentiel d'interférence avec la PK et/ou l'efficacité des CO.

• Si une femme est en âge de procréer, elle doit soit :

  • Être post-ménopausée telle que définie par 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. adapté à l'âge, antécédents de symptômes vasomoteurs), OU
  • Avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, l'état reproducteur de la femme doit être confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi.
• Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant trois mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Ils ne doivent pas engendrer d'enfant pendant cette période. Les hommes qui ont subi une vasectomie sont également tenus d'utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels pour empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.

Critère d'exclusion:

• Suspicion clinique de CIS actif.
• Preuve de > 1 zone de CIS non associée à une tumeur papillaire à ce moment.
• Preuve de > 7 tumeurs présentes dans la vessie.
• Antécédents ou signes de carcinome urothélial avancé, y compris hypertrophie des ganglions lymphatiques et/ou métastases à distance.
• Preuve de carcinome urothélial des voies supérieures.

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire au cours des 3 dernières années sauf :

  • Carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité
  • Carcinome non mélanique de la peau
  • Toute autre tumeur maligne traitée de manière curative qui n'a pas été traitée au cours des 3 mois précédents et qui ne devrait pas nécessiter de traitement pour récidive au cours de l'étude.
• Patients ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur sélectif du FGFR.
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du BGJ398 par voie orale (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle).
• Antécédents et/ou preuves actuelles de calcification tissulaire, y compris, mais sans s'y limiter, les tissus mous, les reins, l'intestin, le myocarde et les poumons, à l'exception des ganglions lymphatiques calcifiés et des calcifications vasculaires asymptomatiques.
• Preuve actuelle d'altérations endocriniennes de l'homéostasie calcium/phosphate, par exemple, troubles parathyroïdiens, antécédents de parathyroïdectomie, lyse tumorale, calcinose tumorale, etc.
• Utilisation de médicaments qui augmentent les taux sériques de phosphore et/ou de calcium (par exemple, calcium, phosphate, vitamine D, hormone parathyroïdienne ;) .
• Preuve actuelle de trouble/kératopathie de la cornée ou de la rétine, y compris, mais sans s'y limiter, la kératopathie bulleuse/en bande, l'abrasion cornéenne, l'inflammation/l'ulcération et/ou la kératoconjonctivite, confirmée par un examen ophtalmologique

• Traitement avec l'un des traitements anticancéreux suivants avant la première dose de BGJ398 dans les délais indiqués :

  • Chimiothérapie cyclique (intraveineuse) sur une période de temps plus courte que la durée du cycle utilisé pour ce traitement (par exemple, 6 semaines pour la nitrosourée, la mitomycine-C).
  • Traitement biologique (par exemple, anticorps - y compris le bevacizumab) dans un délai ≤ 5 demi-vies ou ≤ 4 semaines, selon la plus courte des deux, avant de commencer le médicament à l'étude.
  • Thérapeutique continue ou intermittente à petites molécules dans une période de temps ≤ 5 demi-vies ou ≤ 4 semaines (selon la plus courte) avant le début du médicament à l'étude.
  • Tout autre agent expérimental dans une période de temps ≤ 5 demi-vies ou inférieure à la durée du cycle utilisé pour ce traitement ou ≤ 4 semaines (selon la plus courte) avant le début du médicament à l'étude.
  • Radiothérapie à champ large (y compris les radio-isotopes thérapeutiques tels que le strontium 89) ≤ 4 semaines ou rayonnement à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude.
• Patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des agents connus comme étant de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4
• Consommation de pamplemousse, jus de pamplemousse, hybrides de pamplemousse, pomelos, grenades, caramboles, oranges de Séville ou produits apparentés dans les 7 jours précédant la première dose
• Utilisation de préparations / médicaments à base de plantes (y compris, mais sans s'y limiter : le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko bilboa, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng dans les 7 jours précédant la première dose.
• Utilisation de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT et/ou associés à un risque de torsades de pointes 7 jours avant la première dose
• Utilisation d'amiodarone dans les 90 jours précédant la première dose
• Utilisation actuelle de doses thérapeutiques de warfarine sodique ou de tout autre anticoagulant dérivé de la coumadine. L'héparine et/ou les héparines de bas poids moléculaire sont autorisées.

• Fonction insuffisante de la moelle osseuse comme en témoignent :

  • NAN <1 000/mm3 [1,0 x 10^9/L]
  • Plaquettes < 75 000/mm3 [75 x 10^9/L]
  • Hémoglobine < 10,0 g/dL

• Fonctions hépatique et rénale insuffisantes, comme en témoignent :

  • Bilirubine totale > 1,5x LSN
  • AST/SGOT et ALT/SGPT > 2x LSN
  • Créatinine sérique > 1,5x LSN
  • Clairance de la créatinine calculée (à l'aide de l'équation CKD-EPI) ou mesurée < 75 % LLN

• L'homéostasie du phosphate de calcium comme en témoigne :

  • Phosphore inorganique en dehors des limites normales
  • Calcémie totale (peut être corrigée) en dehors des limites normales

• Maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

  • Insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (grade NYHA ≥ 2)
  • FEVG < 50 tel que déterminé par MUGA scan ou ECHO
  • Hypertension non contrôlée (se référer aux directives WHO-ISH
  • Antécédents ou présence d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives, de fibrillation auriculaire, de bradycardie au repos ou d'anomalie de conduction
  • Angine de poitrine instable ou infarctus aigu du myocarde ≤ 3 mois avant le début du médicament à l'étude
  • QTcF > 480 msec (mâles et femelles)
  • Antécédents de syndrome du QT long congénital
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif.
• Sérologie positive connue pour le VIH, l'hépatite B active et/ou l'hépatite C active.