BGJ398 em Carcinoma Urotelial Não Músculo Invasivo da Bexiga

Critério de inclusão:

• Câncer de bexiga não músculo-invasivo recorrente de alto risco após terapia intravesical prévia com BCG preenchendo todos os seguintes critérios:
• Diagnóstico documentado histologicamente de carcinoma urotelial confirmado pelo Departamento de Patologia do MSKCC.
• Documentação da ativação da mutação FGFR3 ou fusão gênica em um ensaio realizado em um laboratório certificado pela CLIA.
• História de câncer de bexiga não invasivo de músculo (NMIBC) de alto grau.
• Evidência clínica de alto grau, estágio pTa NMIBC.
• Terapia intravesical anterior com pelo menos um curso de indução de BCG
• Múltiplas lesões papilares com pelo menos uma passível de estudo tumoral marcador (≤1 cm, não invasivo; ou pode ser parcialmente ressecada para deixar uma lesão não invasiva ≤1 cm) OU lesão papilar solitária passível de estudo tumoral marcador (≤1 cm , não invasivo)
• O paciente deve estar disposto a consentir com o protocolo MSKCC 12-245 ("Perfil genômico tumoral em pacientes avaliados para terapia direcionada ao câncer"
• Idade 18 anos ou mais.
• O paciente deve estar disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, o plano de tratamento e os exames laboratoriais.
• O paciente deve ser capaz de engolir e reter a medicação oral.
• Estado de desempenho de Karnofsky de ≥80.

• Recuperação de eventos adversos de terapias anticancerígenas sistêmicas anteriores à linha de base ou grau 1, exceto para:

  • Alopecia
  • Neuropatia estável de ≤ grau 2 devido à terapia anterior contra o câncer
• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 3 meses após a descontinuação do tratamento em estudo.

Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

• Abstinência total (quando condizente com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito). Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
• Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes do tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
• Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para mulheres, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro.

• Combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b, a+c ou b+c):

  1. Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%); por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.
  2. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
  3. Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.

Contraceptivos orais (OC), métodos hormonais injetados ou implantados não são permitidos como único método de contracepção porque o BGJ398 não foi caracterizado com relação ao potencial de interferir na farmacocinética e/ou na eficácia dos ACOs.

• Se uma mulher não tem potencial para engravidar, ela deve:

  • Estar na pós-menopausa definida por 12 meses de amenorréia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, apropriado para a idade, história de sintomas vasomotores), OU
  • Tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, o estado reprodutivo da mulher deve ser confirmado por avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
• Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por três meses após a última dose do medicamento do estudo. Eles não devem ter filhos durante esse período. Homens que se submeteram à vasectomia também são obrigados a usar preservativo durante a relação sexual para evitar a liberação do medicamento através do fluido seminal.

Critério de exclusão:

• Suspeita clínica de CIS ativo.
• Evidência de >1 área de CIS não associada a tumor papilar neste momento.
• Evidência de >7 tumores presentes na bexiga.
• História ou evidência de carcinoma urotelial avançado, incluindo linfonodos aumentados e/ou metástases distantes.
• Evidência de carcinoma urotelial do trato superior.

• História de outra malignidade primária nos últimos 3 anos, exceto:

  • Carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado
  • Carcinoma não melanoma da pele
  • Qualquer outra malignidade tratada curativamente que não tenha sido tratada nos 3 meses anteriores e não se espera que requeira tratamento para recorrência durante o curso do estudo.
• Pacientes que receberam tratamento prévio com um inibidor seletivo de FGFR.
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BGJ398 oral (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado).
• Histórico e/ou evidência atual de calcificação tecidual, incluindo, mas não limitado a, tecidos moles, rins, intestino, miocárdio e pulmão, com exceção de linfonodos calcificados e calcificação vascular assintomática.
• Evidências atuais de alterações endócrinas da homeostase de cálcio/fosfato, por exemplo, distúrbios da paratireoide, história de paratireoidectomia, lise tumoral, calcinose tumoral, etc.
• Uso de medicamentos que aumentam os níveis séricos de fósforo e/ou cálcio (por exemplo, cálcio, fosfato, vitamina D, hormônio da paratireoide;).
• Evidência atual de distúrbio/ceratopatia da córnea ou da retina, incluindo, entre outros, ceratopatia bolhosa/em banda, abrasão da córnea, inflamação/ulceração e/ou ceratoconjuntivite, confirmada por exame oftalmológico

• Tratamento com qualquer uma das seguintes terapias anticancerígenas antes da primeira dose de BGJ398 dentro dos prazos estabelecidos:

  • Quimioterapia cíclica (intravenosa) dentro de um período de tempo menor que a duração do ciclo usado para esse tratamento (por exemplo, 6 semanas para nitrosouréia, mitomicina-C).
  • Terapia biológica (por exemplo, anticorpos - incluindo bevacizumabe) dentro de um período de tempo ≤ 5 meias-vidas ou ≤ 4 semanas, o que for menor, antes de iniciar o medicamento do estudo.
  • Terapêutica de moléculas pequenas contínua ou intermitente dentro de um período de tempo ≤ 5 meias-vidas ou ≤ 4 semanas (o que for mais curto) antes de iniciar o medicamento do estudo.
  • Quaisquer outros agentes experimentais dentro de um período de tempo ≤ 5 meias-vidas ou menos que a duração do ciclo usado para esse tratamento ou ≤ 4 semanas (o que for menor) antes de iniciar o medicamento do estudo.
  • Radioterapia de campo amplo (incluindo radioisótopos terapêuticos, como estrôncio 89) ≤ 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo.
• Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com agentes que são fortes indutores ou inibidores do CYP3A4
• Consumo de toranja, sumo de toranja, híbridos de toranja, toranjas, romãs, carambolas, laranjas de Sevilha ou produtos relacionados nos 7 dias anteriores à primeira dose
• Uso de preparações/medicamentos fitoterápicos (incluindo, mas não limitado a: erva de São João, Kava, efedrina (ma huang), gingko bilboa, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng dentro de 7 dias antes da primeira dose.
• Uso de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT e/ou associados ao risco de Torsades de Pointes 7 dias antes da primeira dose
• Uso de amiodarona até 90 dias antes da primeira dose
• Uso atual de doses terapêuticas de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado da coumadina. Heparina e/ou heparinas de baixo peso molecular são permitidas.

• Função insuficiente da medula óssea evidenciada por:

  • ANC <1.000/mm3 [1,0 x 10^9/L]
  • Plaquetas < 75.000/mm3 [75 x 10^9/L]
  • Hemoglobina < 10,0 g/dL

• Função hepática e renal insuficiente, conforme evidenciado por:

  • Bilirrubina total > 1,5x LSN
  • AST/SGOT e ALT/SGPT > 2x LSN
  • Creatinina sérica > 1,5x LSN
  • Calculado (usando a equação CKD-EPI) ou medida depuração de creatinina < 75% LIN

• Homeostase de fosfato de cálcio como evidenciado por:

  • Fósforo Inorgânico fora dos limites normais
  • Cálcio sérico total (pode ser corrigido) fora dos limites normais

• Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (grau NYHA ≥ 2)
  • LVEF < 50 conforme determinado por varredura MUGA ou ECO
  • Hipertensão não controlada (consulte as diretrizes da WHO-ISH
  • História ou presença de arritmias ventriculares clinicamente significativas, fibrilação atrial, bradicardia em repouso ou anormalidade de condução
  • Angina pectoris instável ou infarto agudo do miocárdio ≤ 3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
  • QTcF > 480 ms (homens e mulheres)
  • História de síndrome do QT longo congênito
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o final da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG positivo.
• Sorologia positiva conhecida para infecção por HIV, Hepatite B ativa e/ou Hepatite C ativa.