BGJ398 i icke-muskelinvasivt uroteliala karcinom i urinblåsan

Inklusionskriterier:

• Återkommande högrisk icke-muskelinvasiv blåscancer efter tidigare intravesikal BCG-behandling som uppfyller alla följande kriterier:
• Histologiskt dokumenterad diagnos av urotelial karcinom bekräftad av avdelningen för patologi vid MSKCC.
• Dokumentation av aktiverande FGFR3-mutation eller genfusion på en analys utförd i ett CLIA-certifierat laboratorium.
• Historik av höggradig, icke-muskelinvasiv blåscancer (NMIBC).
• Kliniska bevis på högkvalitativ, stadium pTa NMIBC.
• Tidigare intravesikal behandling med minst en induktionskur av BCG
• Flera papillära lesioner med minst en mottaglig för markörtumörstudie (≤1 cm, icke-invasiv; eller kan delvis resekeras för att lämna en icke-invasiv lesion ≤1 cm) ELLER ensam papillär lesion mottaglig för markörtumörstudie (≤1 cm , icke-invasiv)
• Patienten måste vara villig att samtycka till MSKCC-protokoll 12-245 ("Tumörgenomisk profilering hos patienter som utvärderas för målinriktad cancerterapi"
• Ålder 18 år eller äldre.
• Patienten måste vara villig och kunna följa schemalagda besök, behandlingsplan och laboratorietester.
• Patienten måste kunna svälja och behålla oral medicin.
• Karnofskys prestandastatus på ≥80.

• Återhämtning från biverkningar av tidigare systemiska anti-cancerterapier till baslinje eller grad 1, med undantag för:

  • Alopeci
  • Stabil neuropati av ≤ grad 2 på grund av tidigare cancerbehandling
• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, måste gå med på att använda högeffektiva preventivmetoder under doseringen och under 3 månader efter avslutad studiebehandling.

Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

• Total abstinens (när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet). Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.
• Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering minst sex veckor före studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
• Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). För kvinnliga försökspersoner bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern.

• Kombination av två av följande (a+b, a+c eller b+c):

  1. Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens <1 %); till exempel hormon vaginal ring eller transdermal hormon preventivmedel.
  2. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
  3. Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium.

Orala preventivmedel (OC), injicerade eller implanterade hormonella metoder är inte tillåtna som den enda preventivmetoden eftersom BGJ398 inte har karakteriserats med avseende på potentialen att interferera med farmakokinetik och/eller effektiviteten av p-piller.

• Om en kvinna är i icke-fertil ålder måste hon antingen:

  • Vara postmenopausal enligt definitionen av 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. lämplig ålder, historia med vasomotoriska symtom), ELLER
  • Har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering för minst sex veckor sedan. Enbart vid ooforektomi måste kvinnans reproduktionsstatus bekräftas genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
• Sexuellt aktiva män måste använda kondom under samlag medan de tar drogen och i tre månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. De bör inte få barn under denna period. Män som har genomgått vasektomi måste också använda kondom under samlag för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.

Exklusions kriterier:

• Klinisk misstanke om aktiv CIS.
• Bevis på >1 område av CIS som inte är associerat med papillär tumör vid denna tidpunkt.
• Bevis på >7 tumörer i urinblåsan.
• Historik eller tecken på avancerad uroteliala karcinom, inklusive förstorade lymfkörtlar och/eller fjärrmetastaser.
• Bevis på urotelial carcinom i övre delen av området.

• Historik av en annan primär malignitet under de senaste 3 åren förutom:

  • Tillräckligt behandlad in situ karcinom i livmoderhalsen
  • Icke-melanom karcinom i huden
  • Alla andra kurativt behandlade maligniteter som inte har behandlats under de senaste 3 månaderna och som inte förväntas kräva behandling för återfall under studiens gång.
• Patienter som tidigare fått behandling med en selektiv FGFR-hämmare.
• Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oral BGJ398 (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion).
• Historik och/eller aktuella bevis på vävnadsförkalkning inklusive, men inte begränsat till, mjukvävnad, njurar, tarm, myokard och lunga med undantag för förkalkade lymfkörtlar och asymtomatisk vaskulär förkalkning.
• Aktuella bevis på endokrina förändringar av kalcium/fosfathomeostas, t.ex. paratyreoideasjukdomar, historia av paratyreoidektomi, tumörlys, tumörkalcinos, etc.
• Användning av mediciner som ökar serumnivåerna av fosfor och/eller kalcium (t.ex. kalcium, fosfat, vitamin D, bisköldkörtelhormon;).
• Aktuella tecken på hornhinne- eller näthinnestörning/keratopati inklusive, men inte begränsat till, bullös/bandkeratopati, hornhinnenötning, inflammation/ulceration och/eller keratokonjunktivit, bekräftat av oftalmologisk undersökning

• Behandling med någon av följande anti-cancerterapier före den första dosen av BGJ398 inom de angivna tidsramarna:

  • Cyklisk kemoterapi (intravenös) inom en tidsperiod som är kortare än cykellängden som används för den behandlingen (t.ex. 6 veckor för nitrosourea, mitomycin-C).
  • Biologisk behandling (t.ex. antikroppar - inklusive bevacizumab) inom en tidsperiod som är ≤ 5 halveringstider eller ≤ 4 veckor, beroende på vilket som är kortast, innan studieläkemedlet påbörjas.
  • Kontinuerlig eller intermittent behandling med små molekyler inom en tidsperiod som är ≤ 5 halveringstider eller ≤ 4 veckor (beroende på vilket som är kortast) innan studieläkemedlet påbörjas.
  • Alla andra prövningsmedel inom en tidsperiod som är ≤ 5 halveringstider eller mindre än cykellängden som används för den behandlingen eller ≤ 4 veckor (beroende på vilket som är kortast) innan studieläkemedlet påbörjas.
  • Bredfältsstrålbehandling (inklusive terapeutiska radioisotoper som strontium 89) ≤ 4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation ≤ 2 veckor före start av studieläkemedlet.
• Patienter som för närvarande behandlas med medel som är kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4
• Konsumtion av grapefrukt, grapefruktjuice, grapefrukthybrider, pomelos, granatäpplen, stjärnfrukter, Sevilla apelsiner eller relaterade produkter inom 7 dagar före första dosen
• Användning av växtbaserade preparat/läkemedel (inklusive, men inte begränsat till: johannesört, kava, ephedra (ma huang), gingko bilboa, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto och ginseng inom 7 dagar före första dosen.
• Användning av läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet och/eller är associerade med risk för Torsades de Pointes 7 dagar före första dosen
• Användning av amiodaron inom 90 dagar före första dosen
• Nuvarande användning av terapeutiska doser av warfarinnatrium eller andra antikoagulantia från kumadin. Heparin och/eller lågmolekylära hepariner är tillåtna.

• Otillräcklig benmärgsfunktion, vilket framgår av:

  • ANC <1 000/mm3 [1,0 x 10^9/L]
  • Blodplättar < 75 000/mm3 [75 x 10^9/L]
  • Hemoglobin < 10,0 g/dL

• Otillräcklig lever- och njurfunktion, vilket framgår av:

  • Totalt bilirubin > 1,5x ULN
  • AST/SGOT och ALT/SGPT > 2x ULN
  • Serumkreatinin > 1,5x ULN
  • Beräknat (med CKD-EPI-ekvationen) eller uppmätt kreatininclearance < 75 % LLN

• Kalciumfosfathomeostas som framgår av:

  • Oorganisk fosfor utanför normala gränser
  • Totalt serumkalcium (kan korrigeras) utanför normala gränser

• Kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive något av följande:

  • Kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling (NYHA grad ≥ 2)
  • LVEF < 50 bestämt med MUGA-skanning eller EKHO
  • Okontrollerad hypertoni (se WHO-ISHs riktlinjer
  • Historik eller närvaro av kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier, förmaksflimmer, vilobradykardi eller överledningsstörningar
  • Instabil angina pectoris eller akut hjärtinfarkt ≤ 3 månader före start av studieläkemedlet
  • QTcF > 480 msek (hanar och kvinnor)
  • Historik av medfött långt QT-syndrom
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till slutet av graviditeten, bekräftat av ett positivt hCG-laboratorietest.
• Känd positiv serologi för HIV, aktiv Hepatit B och/eller aktiv Hepatit C-infektion.