BGJ398 w nieinwazyjnym raku urotelialnym pęcherza moczowego

Kryteria przyjęcia:

• Nawracający, nienaciekający mięśniówki rak pęcherza moczowego wysokiego ryzyka po wcześniejszej dopęcherzowej terapii BCG, spełniający wszystkie poniższe kryteria:
• Histologicznie udokumentowane rozpoznanie raka urotelialnego potwierdzone przez Zakład Patologii MSKCC.
• Dokumentacja mutacji aktywującej FGFR3 lub fuzji genów w teście przeprowadzonym w laboratorium z certyfikatem CLIA.
• Historia wysokiego stopnia, nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego (NMIBC).
• Dowody kliniczne wysokiego stopnia pTa NMIBC.
• Wcześniejsza terapia dopęcherzowa z co najmniej jednym kursem indukcyjnym BCG
• Liczne zmiany brodawkowate, z co najmniej jedną zmianą brodawkowatą nadającą się do badania markerowego guza (≤1 cm, nieinwazyjna; lub można ją częściowo wyciąć, aby pozostawić zmianę nieinwazyjną ≤1 cm) LUB pojedyncza zmiana brodawkowata nadająca się do badania markerowego guza (≤1 cm , nieinwazyjne)
• Pacjent musi wyrazić zgodę na protokół MSKCC 12-245 („Profilowanie genomu guza u pacjentów ocenianych pod kątem ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej”
• Wiek 18 lat lub więcej.
• Pacjent musi być chętny i zdolny do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia i badań laboratoryjnych.
• Pacjent musi być w stanie połknąć i zatrzymać lek doustny.
• Stan sprawności Karnofsky'ego ≥80.

• Powrót do stanu wyjściowego lub stopnia 1. po zdarzeniach niepożądanych wcześniejszych ogólnoustrojowych terapii przeciwnowotworowych, z wyjątkiem:

  • łysienie
  • Stabilna neuropatia ≤ 2. stopnia spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową
• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas dawkowania i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia badanego leku.

Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

• Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu). Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
• Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed badanym leczeniem. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
• Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem.

• Połączenie dowolnych dwóch z poniższych (a+b, a+c lub b+c):

  1. Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%); na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna.
  2. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
  3. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) z plemnikobójczą pianką/żelem/folią/kremem/czopkiem dopochwowym.

Doustne środki antykoncepcyjne (OC), wstrzykiwane lub wszczepiane metody hormonalne nie są dozwolone jako jedyna metoda antykoncepcji, ponieważ BGJ398 nie został scharakteryzowany pod kątem potencjalnego wpływu na farmakokinetykę i/lub skuteczność środków antykoncepcyjnych.

• Jeśli kobieta nie może zajść w ciążę, musi:

  • być w okresie pomenopauzalnym zdefiniowanym jako 12-miesięczny naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie), LUB
  • Mieli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni temu. W przypadku samego usunięcia jajników stan rozrodczy kobiety musi zostać potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów.
• Mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować prezerwatywę podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez trzy miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. W tym okresie nie powinni spłodzić dziecka. Mężczyźni, którzy przeszli wazektomię, są również zobowiązani do używania prezerwatywy podczas stosunku, aby zapobiec dostarczaniu leku przez płyn nasienny.

Kryteria wyłączenia:

• Kliniczne podejrzenie aktywnego CIS.
• Dowody na obecność >1 obszaru CIS niezwiązanego w tym czasie z guzem brodawkowatym.
• Dowody obecności >7 guzów w pęcherzu.
• Historia lub dowody zaawansowanego raka urotelialnego, w tym powiększone węzły chłonne i/lub odległe przerzuty.
• Dowody na raka urotelialnego górnych dróg oddechowych.

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem:

  • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ
  • Nieczerniakowy rak skóry
  • Każdy inny wyleczalny nowotwór złośliwy, który nie był leczony w ciągu ostatnich 3 miesięcy i nie oczekuje się, że będzie wymagał leczenia z powodu nawrotu w trakcie badania.
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie selektywnym inhibitorem FGFR.
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie doustnego BGJ398 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego).
• Historia i/lub obecne dowody na zwapnienia tkanek, w tym między innymi tkanki miękkie, nerki, jelita, mięsień sercowy i płuca, z wyjątkiem zwapniałych węzłów chłonnych i bezobjawowego zwapnienia naczyń.
• Aktualne dowody endokrynologicznych zmian homeostazy wapniowo-fosforanowej, np. zaburzenia przytarczyc, historia usunięcia przytarczyc, liza guza, zwapnienie guza itp.
• Stosowanie leków zwiększających stężenie fosforu i/lub wapnia w surowicy (np. wapnia, fosforanów, witaminy D, hormonu przytarczyc;).
• Aktualne dowody na zaburzenie/keratopatię rogówki lub siatkówki, w tym między innymi keratopatię pęcherzową/pasmkową, otarcie rogówki, zapalenie/owrzodzenie i/lub zapalenie rogówki i spojówki, potwierdzone badaniem okulistycznym

• Leczenie jedną z następujących terapii przeciwnowotworowych przed podaniem pierwszej dawki BGJ398 w określonych ramach czasowych:

  • Cykliczna chemioterapia (dożylna) w okresie krótszym niż długość cyklu stosowanego w tej terapii (np. 6 tygodni dla nitrozomocznika, mitomycyny-C).
  • Terapia biologiczna (np. przeciwciała – w tym bewacyzumab) w okresie ≤ 5 okresów półtrwania lub ≤ 4 tygodni, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem badania leku.
  • Ciągłe lub przerywane małocząsteczkowe środki terapeutyczne w okresie, który wynosi ≤ 5 okresów półtrwania lub ≤ 4 tygodnie (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed rozpoczęciem badania leku.
  • Wszelkie inne badane czynniki w okresie, który wynosi ≤ 5 okresów półtrwania lub krótszy niż długość cyklu zastosowanego w tym leczeniu lub ≤ 4 tygodnie (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed rozpoczęciem badania leku.
  • Radioterapia szerokopolowa (w tym terapeutyczne izotopy promieniotwórcze, takie jak stront 89) ≤ 4 tygodnie lub promieniowanie o ograniczonym polu do leczenia paliatywnego ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
• Pacjenci, którzy są obecnie leczeni środkami, o których wiadomo, że są silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4
• Spożycie grejpfruta, soku grejpfrutowego, hybryd grejpfruta, pomelo, granatu, owoców gwiaździstych, pomarańczy sewilskiej lub podobnych produktów w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką
• Stosowanie preparatów/leków ziołowych (w tym między innymi: ziele dziurawca, kava, efedryna (ma huang), miłorząb japoński, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimba, palma sabałowa i żeń-szeń w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką.
• Stosowanie leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT i/lub są związane z ryzykiem wystąpienia Torsades de Pointes 7 dni przed podaniem pierwszej dawki
• Stosowanie amiodaronu w ciągu 90 dni przed podaniem pierwszej dawki
• Obecne stosowanie terapeutycznych dawek warfaryny sodowej lub innych leków przeciwzakrzepowych będących pochodnymi kumadyny. Dozwolona jest heparyna i/lub heparyny drobnocząsteczkowe.

• Niewystarczająca czynność szpiku kostnego, o czym świadczą:

  • ANC <1000/mm3 [1,0 x 10^9/L]
  • Płytki krwi < 75 000/mm3 [75 x 10^9/L]
  • Hemoglobina < 10,0 g/dl

• Niewystarczająca czynność wątroby i nerek objawiająca się:

  • Bilirubina całkowita > 1,5x GGN
  • AST/SGOT i ALT/SGPT > 2x GGN
  • Kreatynina w surowicy > 1,5x GGN
  • Obliczony (za pomocą równania CKD-EPI) lub zmierzony klirens kreatyniny < 75% DGN

• Homeostaza wapniowo-fosforanowa o czym świadczą:

  • Fosfor nieorganiczny poza normą
  • Całkowite stężenie wapnia w surowicy (można skorygować) poza normą

• Klinicznie istotna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień ≥ 2 wg NYHA)
  • LVEF < 50, jak określono w badaniu MUGA lub ECHO
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (patrz wytyczne WHO-ISH
  • Historia lub obecność klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu, migotania przedsionków, spoczynkowej bradykardii lub zaburzeń przewodzenia
  • Niestabilna dławica piersiowa lub ostry zawał mięśnia sercowego ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
  • QTcF > 480 ms (mężczyźni i kobiety)
  • Historia wrodzonego zespołu długiego QT
• Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety po zapłodnieniu i do końca ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG.
• Znany pozytywny wynik badań serologicznych w kierunku HIV, aktywnego zapalenia wątroby typu B i/lub aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C.