BGJ398 a húgyhólyag nem izom-invazív urotheliális karcinómájában

Bevételi kritériumok:

• Ismétlődő, nagy kockázatú, nem izom-invazív húgyhólyagrák előzetes intravesicalis BCG-terápia után, amely megfelel az összes alábbi kritériumnak:
• Az uroteliális karcinóma szövettanilag dokumentált diagnózisa, amelyet az MSKCC Patológiai Osztálya igazolt.
• Az FGFR3 mutáció vagy génfúzió aktiválásának dokumentálása egy CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumban végzett vizsgálaton.
• Magas fokú, nem izom-invazív hólyagrák (NMIBC) története.
• A magas fokú, stádiumú pTa NMIBC klinikai bizonyítékai.
• Előzetes intravesicalis terápia legalább egy BCG indukciós kúrával
• Több papilláris lézió legalább egy marker tumorvizsgálattal (≤1 cm, nem invazív; vagy részlegesen reszekálható, hogy ≤1 cm-es non-invazív elváltozás maradjon) VAGY magányos papilláris lézió, amely alkalmas marker tumorvizsgálatra (≤1 cm) , nem invazív)
• A páciensnek hajlandónak kell lennie arra, hogy hozzájáruljon az MSKCC 12-245-ös protokolljához ("Tumor genomiális profilozás a célzott rákterápiára értékelt betegeknél")
• 18 éves vagy idősebb.
• A betegnek hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy megfeleljen a tervezett viziteknek, a kezelési tervnek és a laboratóriumi vizsgálatoknak.
• A betegnek képesnek kell lennie az orális gyógyszer lenyelésére és megtartására.
• Karnofsky teljesítmény állapota ≥80.

• A korábbi szisztémás rákellenes kezelések nemkívánatos eseményeiből való felépülés a kiindulási állapotra vagy az 1. fokozatra, kivéve:

  • Alopecia
  • ≤ 2-es fokozatú stabil neuropátia korábbi rákterápia következtében
• A fogamzóképes korú nőknek, azaz minden olyan nőnek, aki fiziológiailag képes teherbe esni, bele kell egyeznie a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek alkalmazásába az adagolás során és a vizsgálati kezelés abbahagyását követő 3 hónapig.

A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

• Teljes absztinencia (ha ez összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával). Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
• Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés előtt. Egyedül peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő szaporodási állapotát utólagos hormonszint felmérés igazolta.
• Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). Női alanyok esetében a vasectomizált férfi partnernek kell az egyedüli partnernek lennie.

• A következők bármelyikének kombinációja (a+b, a+c vagy b+c):

  1. Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formáinak alkalmazása, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (a sikertelenség aránya <1%); például hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormon fogamzásgátlás.
  2. Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése
  3. A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal.

Az orális fogamzásgátlók (OC), az injekciós vagy beültetett hormonális módszerek nem megengedettek egyedüli fogamzásgátlási módszerként, mivel a BGJ398-at nem jellemezték a PK-t és/vagy az OC-k hatékonyságát befolyásoló potenciál tekintetében.

• Ha egy nő nem fogamzóképes, akkor a következőket kell tennie:

  • Legyen posztmenopauzás, ahogy azt 12 hónapos természetes (spontán) amenorrhoea határozza meg, megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek az anamnézisben), VAGY
  • Legalább hat hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolítás (hiszterectomiával vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése volt. Egyedül a peteeltávolítás esetén a nő reproduktív állapotát utólagos hormonszint felméréssel kell igazolni.
• A szexuálisan aktív férfiaknak óvszert kell használniuk a közösülés során a gyógyszer szedése alatt és három hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után. Ebben az időszakban nem szabad gyermeket vállalniuk. A vazektómián átesett férfiaknak szintén óvszert kell használniuk közösülés során, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását.

Kizárási kritériumok:

• Aktív CIS klinikai gyanúja.
• Bizonyíték arra, hogy a CIS > 1 területe jelenleg nem kapcsolódik papilláris daganathoz.
• Bizonyíték arra, hogy a hólyagban több mint 7 daganat van jelen.
• Előrehaladott uroteliális karcinóma anamnézisében vagy bizonyítékaiban, beleértve a megnagyobbodott nyirokcsomókat és/vagy távoli metasztázisokat.
• A felső traktus uroteliális karcinóma bizonyítéka.

• Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében az elmúlt 3 évben, kivéve:

  • Megfelelően kezelt in situ méhnyak karcinóma
  • Nem melanóma bőrrák
  • Bármilyen más, gyógyítólag kezelt rosszindulatú daganat, amelyet az előző 3 hónapban nem kezeltek, és a vizsgálat során várhatóan nem igényel kezelést a kiújulás miatt.
• Olyan betegek, akik korábban szelektív FGFR-gátlóval kezeltek.
• A gasztrointesztinális (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az orális BGJ398 felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció).
• A szövetek meszesedésének történetében és/vagy jelenlegi bizonyítékai, beleértve, de nem kizárólagosan, a lágyszöveteket, a veséket, a beleket, a szívizomot és a tüdőt, kivéve a meszesedett nyirokcsomókat és a tünetmentes vaszkuláris meszesedést.
• A kalcium/foszfát homeosztázis endokrin elváltozásainak jelenlegi bizonyítékai, például mellékpajzsmirigy-rendellenességek, mellékpajzsmirigy-eltávolítás anamnézisében, tumorlízis, daganatos kalcinózis stb.
• Olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek növelik a szérum foszfor- és/vagy kalciumszintjét (pl. kalcium, foszfát, D-vitamin, mellékpajzsmirigyhormon);
• A szaruhártya vagy a retina rendellenességének/keratopathiájának jelenlegi bizonyítékai, beleértve, de nem kizárólagosan a bullosus/szalagos keratopathiát, a szaruhártya-kopást, a gyulladást/fekélyt és/vagy a keratoconjunctivitist, amelyet szemészeti vizsgálat igazol

• Kezelés a következő rákellenes terápiák bármelyikével a BGJ398 első adagja előtt a megadott időkereteken belül:

  • Ciklikus kemoterápia (intravénás) egy olyan időtartamon belül, amely rövidebb, mint az adott kezeléshez használt ciklushossz (pl. 6 hét nitrozourea, mitomicin-C esetén).
  • Biológiai terápia (pl. antitestek – beleértve a bevacizumabot is) ≤ 5 felezési időn belül vagy ≤ 4 hétig, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
  • Folyamatos vagy időszakos kis molekulájú terápiák ≤ 5 felezési idő vagy ≤ 4 hét (amelyik rövidebb) időtartamon belül a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
  • Bármilyen más vizsgálati szer olyan időtartamon belül, amely ≤ 5 felezési idő vagy rövidebb, mint az adott kezeléshez használt ciklushossz, vagy ≤ 4 hét (amelyik a legrövidebb) a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
  • Széles körű sugárterápia (beleértve a terápiás radioizotópokat, például a stroncium 89-et) ≤ 4 hét vagy korlátozott terepi sugárzás a palliáció érdekében ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
• Olyan betegek, akik jelenleg olyan szerekkel kezelik, amelyek ismerten erős CYP3A4 induktorok vagy inhibitorok
• Grapefruit, grapefruitlé, grapefruit hibridek, pomelo, gránátalma, csillaggyümölcs, sevillai narancs vagy hasonló termékek fogyasztása az első adagot megelőző 7 napon belül
• Növényi készítmények/gyógyszerek (beleértve, de nem kizárólagosan: orbáncfű, Kava, efedra (ma huang), gingko bilboa, dehidroepiandroszteron (DHEA), yohimbe, fűrészpálma és ginzeng használata az első adagot megelőző 7 napon belül.
• Olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot és/vagy a Torsades de Pointes kockázatával járnak az első adag beadása előtt 7 nappal
• Az amiodaron alkalmazása az első adagot megelőző 90 napon belül
• A warfarin-nátrium vagy bármely más kumadin-származék antikoaguláns terápiás dózisainak jelenlegi alkalmazása. Heparin és/vagy kis molekulatömegű heparin megengedett.

• A csontvelő elégtelen működése, amit a következők bizonyítanak:

  • ANC <1000/mm3 [1,0 x 10^9/L]
  • Vérlemezkék < 75 000/mm3 [75 x 10^9/l]
  • Hemoglobin < 10,0 g/dl

• Elégtelen máj- és vesefunkció, amit a következők bizonyítanak:

  • Összes bilirubin > 1,5x ULN
  • AST/SGOT és ALT/SGPT > 2x ULN
  • A szérum kreatinin > 1,5x ULN
  • Számított (a CKD-EPI egyenlet segítségével) vagy mért kreatinin-clearance < 75% LLN

• A kalcium-foszfát homeosztázis, amint azt a következők igazolják:

  • Szervetlen foszfor a normál határokon kívül
  • A teljes szérum kalcium (korrigálható) a normál határokon kívül

• Klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve a következők bármelyikét:

  • Pangásos szívelégtelenség, amely kezelést igényel (NYHA fokozat ≥ 2)
  • LVEF < 50, MUGA-szkenneléssel vagy ECHO-val meghatározva
  • Nem kontrollált magas vérnyomás (lásd a WHO-ISH irányelveit
  • Klinikailag jelentős kamrai aritmiák, pitvarfibrilláció, nyugalmi bradycardia vagy vezetési rendellenességek anamnézisében vagy jelenléte
  • Instabil angina pectoris vagy akut miokardiális infarktus ≤ 3 hónappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt
  • QTcF > 480 msec (férfiak és nők)
  • Veleszületett hosszú QT-szindróma anamnézisében
• Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, akiknél a terhesség a nőstény fogantatás utáni állapota és a terhesség végéig, amelyet pozitív hCG laboratóriumi teszt igazol.
• Ismert pozitív szerológia HIV, aktív hepatitis B és/vagy aktív hepatitis C fertőzésre.