BGJ398 i ikke-muskelinvasivt urothelial karsinom i blæren

Inklusjonskriterier:

• Tilbakevendende høyrisiko ikke-muskelinvasiv blærekreft etter tidligere intravesikal BCG-behandling som oppfyller alle følgende kriterier:
• Histologisk dokumentert diagnose av urotelialt karsinom bekreftet av avdeling for patologi ved MSKCC.
• Dokumentasjon av aktivering av FGFR3-mutasjon eller genfusjon på en analyse utført i et CLIA-sertifisert laboratorium.
• Historie med høygradig, ikke-muskelinvasiv blærekreft (NMIBC).
• Klinisk bevis på høyverdig, stadium pTa NMIBC.
• Tidligere intravesikal behandling med minst én induksjonskur med BCG
• Multiple papillære lesjoner med minst én mottakelig for markørtumorstudie (≤1 cm, ikke-invasiv; eller kan bli delvis resektert for å etterlate en ikke-invasiv lesjon ≤1 cm) ELLER enslig papillærlesjon som er mottakelig for markørtumorstudie (≤1 cm , ikke-invasiv)
• Pasienten må være villig til å samtykke til MSKCC-protokoll 12-245 ("Tumor Genomic Profiling in Patients Evaluated for Targeted Cancer Therapy"
• Alder 18 år eller eldre.
• Pasienten må være villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan og laboratorietester.
• Pasienten må kunne svelge og beholde oral medisin.
• Karnofsky ytelsesstatus på ≥80.

• Gjenoppretting fra uønskede hendelser fra tidligere systemiske anti-kreftbehandlinger til baseline eller grad 1, med unntak av:

  • Alopecia
  • Stabil nevropati av ≤ grad 2 på grunn av tidligere kreftbehandling
• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og i 3 måneder etter seponering av studiebehandling.

Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

• Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget). Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
• Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
• Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige forsøkspersoner bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren.

• Kombinasjon av to av følgende (a+b, a+c eller b+c):

  1. Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1 %); for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon.
  2. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
  3. Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille.

Orale prevensjonsmidler (OC), injiserte eller implanterte hormonelle metoder er ikke tillatt som eneste prevensjonsmetode fordi BGJ398 ikke har blitt karakterisert med hensyn til potensialet til å forstyrre farmakokinetikken og/eller effektiviteten av p-piller.

• Hvis en kvinne ikke er i fertil alder, må hun enten:

  • Vær postmenopausal som definert av 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. alder passende, historie med vasomotoriske symptomer), ELLER
  • Har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. Ved ooforektomi alene må kvinnens reproduktive status bekreftes ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
• Seksuelt aktive menn må bruke kondom under samleie mens de tar stoffet og i tre måneder etter siste dose av studiemedikamentet. De bør ikke få barn i denne perioden. Menn som har gjennomgått vasektomi er også pålagt å bruke kondom under samleie for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk mistanke om aktiv CIS.
• Bevis på >1 område av CIS som ikke er assosiert med papillær svulst på dette tidspunktet.
• Bevis for >7 svulster tilstede i blæren.
• Historie eller tegn på avansert urotelialt karsinom, inkludert forstørrede lymfeknuter og/eller fjernmetastaser.
• Bevis på urotelialt karsinom i øvre trakt.

• Historie om en annen primær malignitet i løpet av de siste 3 årene unntatt:

  • Tilstrekkelig behandlet in situ karsinom i livmorhalsen
  • Ikke-melanom karsinom i huden
  • Enhver annen kurativt behandlet malignitet som ikke har blitt behandlet de siste 3 månedene og som ikke forventes å kreve behandling for tilbakefall i løpet av studien.
• Pasienter som tidligere har fått behandling med en selektiv FGFR-hemmer.
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av oral BGJ398 (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon).
• Historie og/eller nåværende bevis på vevsforkalkning inkludert, men ikke begrenset til, bløtvev, nyrer, tarm, myokard og lunge med unntak av forkalkede lymfeknuter og asymptomatisk vaskulær forkalkning.
• Aktuelle bevis på endokrine endringer av kalsium/fosfat-homeostase, for eksempel parathyreoideaforstyrrelser, historie med paratyreoidektomi, tumorlyse, tumorkalsinose, etc.
• Bruk av medisiner som øker serumnivået av fosfor og/eller kalsium (f.eks. kalsium, fosfat, vitamin D, parathyreoideahormon;).
• Aktuelle bevis på hornhinne- eller netthinnelidelse/keratopati inkludert, men ikke begrenset til, bulløs/båndkeratopati, hornhinneavslitning, betennelse/ulcerasjon og/eller keratokonjunktivitt, bekreftet ved oftalmologisk undersøkelse

• Behandling med noen av følgende anti-kreftbehandlinger før den første dosen av BGJ398 innenfor de angitte tidsrammene:

  • Syklisk kjemoterapi (intravenøs) innen en tidsperiode som er kortere enn sykluslengden som brukes for den behandlingen (f.eks. 6 uker for nitrosourea, mitomycin-C).
  • Biologisk behandling (f.eks. antistoffer - inkludert bevacizumab) innen en tidsperiode som er ≤ 5 halveringstider eller ≤ 4 uker, avhengig av hva som er kortest, før oppstart av studiemedikamentet.
  • Kontinuerlig eller intermitterende behandling med små molekyler innen en tidsperiode som er ≤ 5 halveringstider eller ≤ 4 uker (det som er kortest) før oppstart av studiemedikamentet.
  • Eventuelle andre undersøkelsesmidler innen en tidsperiode som er ≤ 5 halveringstider eller mindre enn sykluslengden som ble brukt for den behandlingen eller ≤ 4 uker (avhengig av hva som er kortest) før oppstart av studiemedikamentet.
  • Bredfeltstrålebehandling (inkludert terapeutiske radioisotoper som strontium 89) ≤ 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikament.
• Pasienter som for tiden får behandling med midler som er kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4
• Forbruk av grapefrukt, grapefruktjuice, grapefrukthybrider, pomelo, granatepler, stjernefrukter, Sevilla-appelsiner eller relaterte produkter innen 7 dager før første dose
• Bruk av urtepreparater/medisiner (inkludert, men ikke begrenset til: johannesurt, kava, ephedra (ma huang), gingko bilboa, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto og ginseng innen 7 dager før første dose.
• Bruk av medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet og/eller er forbundet med risiko for Torsades de Pointes 7 dager før første dose
• Bruk av amiodaron innen 90 dager før første dose
• Gjeldende bruk av terapeutiske doser warfarinnatrium eller andre antikoagulantia av coumadinderivater. Heparin og/eller lavmolekylære hepariner er tillatt.

• Utilstrekkelig benmargsfunksjon som dokumentert av:

  • ANC <1000/mm3 [1,0 x 10^9/L]
  • Blodplater < 75 000/mm3 [75 x 10^9/L]
  • Hemoglobin < 10,0 g/dL

• Utilstrekkelig lever- og nyrefunksjon som dokumentert av:

  • Totalt bilirubin > 1,5x ULN
  • AST/SGOT og ALT/SGPT > 2x ULN
  • Serumkreatinin > 1,5x ULN
  • Beregnet (ved hjelp av CKD-EPI-ligningen) eller målt kreatininclearance < 75 % LLN

• Kalsium-fosfat homeostase som dokumentert av:

  • Uorganisk fosfor utenfor normale grenser
  • Totalt serumkalsium (kan korrigeres) utenfor normale grenser

• Klinisk signifikant hjertesykdom inkludert noen av følgende:

  • Kongestiv hjertesvikt som krever behandling (NYHA grad ≥ 2)
  • LVEF < 50 som bestemt ved MUGA-skanning eller EKKO
  • Ukontrollert hypertensjon (se WHO-ISHs retningslinjer
  • Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikante ventrikulære arytmier, atrieflimmer, hvilebradykardi eller ledningsavvik
  • Ustabil angina pectoris eller akutt hjerteinfarkt ≤ 3 måneder før oppstart av studiemedisin
  • QTcF > 480 msek (hanner og kvinner)
  • Historie med medfødt lang QT-syndrom
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og til slutten av svangerskapet, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest.
• Kjent positiv serologi for HIV, aktiv hepatitt B og/eller aktiv hepatitt C-infeksjon.