BGJ398 i ikke-muskelinvasivt urothelial carcinom i blæren

Inklusionskriterier:

• Tilbagevendende højrisiko ikke-muskelinvasiv blærekræft efter forudgående intravesikal BCG-behandling, der opfylder alle følgende kriterier:
• Histologisk dokumenteret diagnose af urotelialt karcinom bekræftet af patologisk afdeling ved MSKCC.
• Dokumentation for aktivering af FGFR3-mutation eller genfusion på et assay udført i et CLIA-certificeret laboratorium.
• Anamnese med højgradig, ikke-muskelinvasiv blærekræft (NMIBC).
• Klinisk evidens for højkvalitets, stadium pTa NMIBC.
• Forudgående intravesikal behandling med mindst ét ​​induktionskursus med BCG
• Multiple papillære læsioner med mindst én modtagelig for markørtumorundersøgelse (≤1 cm, ikke-invasiv; eller kunne blive delvist resekteret for at efterlade en ikke-invasiv læsion ≤1 cm) ELLER ensom papillærlæsion, der er modtagelig for markørtumorundersøgelse (≤1 cm , ikke-invasiv)
• Patienten skal være villig til at give sit samtykke til MSKCC-protokol 12-245 ("Tumor Genomic Profiling in Patients Evaluated for Targeted Cancer Therapy"
• Alder 18 år eller ældre.
• Patienten skal være villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan og laboratorieundersøgelser.
• Patienten skal være i stand til at sluge og beholde oral medicin.
• Karnofsky præstationsstatus på ≥80.

• Restitution fra uønskede hændelser fra tidligere systemiske anti-cancer-terapier til baseline eller grad 1, bortset fra:

  • Alopeci
  • Stabil neuropati på ≤ grad 2 på grund af tidligere cancerbehandling
• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 3 måneder efter afbrydelse af undersøgelsesbehandling.

Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

• Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil). Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
• Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering.
• Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige forsøgspersoner bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner.

• Kombination af to af følgende (a+b, a+c eller b+c):

  1. Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1 %); for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention.
  2. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
  3. Barrieremetoder til prævention: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.

Orale præventionsmidler (OC), injicerede eller implanterede hormonelle metoder er ikke tilladt som den eneste præventionsmetode, fordi BGJ398 ikke er blevet karakteriseret med hensyn til potentialet for at interferere med PK og/eller effektiviteten af ​​OC'er.

• Hvis en kvinde ikke er i den fødedygtige alder, skal hun enten:

  • Vær postmenopausal som defineret af 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer), ELLER
  • Har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene skal kvindens reproduktionsstatus bekræftes ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
• Seksuelt aktive mænd skal bruge kondom under samleje, mens de tager medicin og i tre måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. De bør ikke få et barn i denne periode. Mænd, der har gennemgået vasektomi, er også forpligtet til at bruge kondom under samleje for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk mistanke om aktiv CIS.
• Bevis på >1 område af CIS, der ikke er forbundet med papillær tumor på dette tidspunkt.
• Bevis på >7 tumorer til stede i blæren.
• Anamnese eller tegn på fremskreden urothelial carcinom, herunder forstørrede lymfeknuder og/eller fjernmetastaser.
• Beviser for øvre tractus urothelial carcinom.

• Anamnese med en anden primær malignitet inden for de sidste 3 år undtagen:

  • Tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom i livmoderhalsen
  • Ikke-melanom carcinom i huden
  • Enhver anden kurativt behandlet malignitet, som ikke er blevet behandlet inden for de foregående 3 måneder, og som ikke forventes at kræve behandling for tilbagefald i løbet af undersøgelsen.
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en selektiv FGFR-hæmmer.
• Svækkelse af mave-tarm-funktion (GI) eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​oral BGJ398 (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion).
• Anamnese og/eller aktuelle tegn på vævsforkalkning, herunder, men ikke begrænset til, blødt væv, nyrer, tarm, myokardium og lunge med undtagelse af forkalkede lymfeknuder og asymptomatisk vaskulær forkalkning.
• Aktuelle tegn på endokrine ændringer af calcium/phosphat-homeostase, f.eks. parathyreoidealidelser, historie med parathyreoidektomi, tumorlyse, tumoral calcinose osv.
• Brug af medicin, der øger serumniveauet af fosfor og/eller calcium (f.eks. calcium, fosfat, D-vitamin, parathyreoideahormon;).
• Aktuelle tegn på hornhinde- eller nethindelidelse/keratopati, herunder, men ikke begrænset til, bulløs/båndkeratopati, hornhindeafskrabning, inflammation/ulceration og/eller keratokonjunktivitis, bekræftet ved oftalmologisk undersøgelse

• Behandling med en af ​​følgende anti-cancer-terapier før den første dosis af BGJ398 inden for de angivne tidsrammer:

  • Cyklisk kemoterapi (intravenøs) inden for et tidsrum, der er kortere end den cykluslængde, der anvendes til den pågældende behandling (f.eks. 6 uger for nitrosourea, mitomycin-C).
  • Biologisk behandling (f.eks. antistoffer - inklusive bevacizumab) inden for et tidsrum, der er ≤ 5 halveringstider eller ≤ 4 uger, alt efter hvad der er kortest, før start af studielægemidlet.
  • Kontinuerlig eller intermitterende behandling med små molekyler inden for et tidsrum, der er ≤ 5 halveringstider eller ≤ 4 uger (alt efter hvad der er kortest) før start af studielægemidlet.
  • Ethvert andet forsøgsmiddel inden for et tidsrum, der er ≤ 5 halveringstider eller mindre end den cykluslængde, der blev brugt til den pågældende behandling eller ≤ 4 uger (alt efter hvad der er kortest) før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet.
  • Bredfeltstrålebehandling (inklusive terapeutiske radioisotoper såsom strontium 89) ≤ 4 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet.
• Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med midler, der er kendte stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4
• Forbrug af grapefrugt, grapefrugtjuice, grapefrugthybrider, pomeloer, granatæbler, stjernefrugter, Sevilla-appelsiner eller relaterede produkter inden for 7 dage før første dosis
• Brug af urtepræparater/medicin (herunder, men ikke begrænset til: perikon, kava, ephedra (ma huang), gingko bilboa, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng inden for 7 dage før første dosis.
• Brug af medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og/eller er forbundet med en risiko for Torsades de Pointes 7 dage før første dosis
• Brug af amiodaron inden for 90 dage før første dosis
• Nuværende brug af terapeutiske doser af warfarinnatrium eller andre coumadin-derivative antikoagulanter. Heparin og/eller lavmolekylære hepariner er tilladt.

• Utilstrækkelig knoglemarvsfunktion som påvist af:

  • ANC <1.000/mm3 [1,0 x 10^9/L]
  • Blodplader < 75.000/mm3 [75 x 10^9/L]
  • Hæmoglobin < 10,0 g/dL

• Utilstrækkelig lever- og nyrefunktion som påvist af:

  • Total bilirubin > 1,5x ULN
  • AST/SGOT og ALT/SGPT > 2x ULN
  • Serumkreatinin > 1,5x ULN
  • Beregnet (ved hjælp af CKD-EPI-ligningen) eller målt kreatininclearance < 75 % LLN

• Calcium-phosphat-homeostase som påvist af:

  • Uorganisk fosfor uden for normale grænser
  • Total serumcalcium (kan korrigeres) uden for normale grænser

• Klinisk signifikant hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

  • Kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (NYHA grad ≥ 2)
  • LVEF < 50 som bestemt ved MUGA-scanning eller EKHO
  • Ukontrolleret hypertension (se WHO-ISH-retningslinjerne
  • Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikante ventrikulære arytmier, atrieflimren, hvilebradykardi eller ledningsabnormitet
  • Ustabil angina pectoris eller akut myokardieinfarkt ≤ 3 måneder før start af studielægemidlet
  • QTcF > 480 msek (mænd og kvinder)
  • Anamnese med medfødt langt QT-syndrom
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter undfangelse og indtil slutningen af ​​graviditeten, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest.
• Kendt positiv serologi for HIV, aktiv Hepatitis B og/eller aktiv Hepatitis C-infektion.