BGJ398 beim nicht-muskelinvasiven Urothelkarzinom der Blase

Einschlusskriterien:

• Rezidivierender nicht-muskelinvasiver Blasenkrebs mit hohem Risiko nach vorheriger intravesikaler BCG-Therapie, die alle folgenden Kriterien erfüllt:
• Histologisch dokumentierte Diagnose eines Urothelkarzinoms, bestätigt durch die Abteilung für Pathologie des MSKCC.
• Dokumentation der aktivierenden FGFR3-Mutation oder Genfusion anhand eines Tests, der in einem CLIA-zertifizierten Labor durchgeführt wurde.
• Vorgeschichte von hochgradigem, nicht muskelinvasivem Blasenkrebs (NMIBC).
• Klinischer Nachweis eines hochgradigen pTa-NMIBC im Stadium.
• Vorherige intravesikale Therapie mit mindestens einer Induktionskur mit BCG
• Mehrere papilläre Läsionen mit mindestens einer, die für eine Markertumor-Studie geeignet ist (≤ 1 cm, nicht invasiv; oder könnte teilweise reseziert werden, um eine nicht-invasive Läsion ≤ 1 cm zu hinterlassen) ODER einzelne papilläre Läsion, die für eine Marker-Tumorstudie geeignet ist (≤ 1 cm). , nicht-invasiv)
• Der Patient muss bereit sein, dem MSKCC-Protokoll 12-245 („Tumor Genomic Profiling in Patients Evaluated for Targeted Cancer Therapy“) zuzustimmen.
• Alter 18 Jahre oder älter.
• Der Patient muss bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten.
• Der Patient muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
• Karnofsky-Leistungsstatus von ≥80.

• Erholung von unerwünschten Ereignissen früherer systemischer Krebstherapien bis zum Ausgangswert oder Grad 1, mit Ausnahme von:

  • Alopezie
  • Stabile Neuropathie ≤ Grad 2 aufgrund einer vorangegangenen Krebstherapie
• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen der Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden während der Dosierung und für 3 Monate nach Absetzen der Studienbehandlung zustimmen.

Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

• Völlige Abstinenz (sofern dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden vereinbar ist). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
• Sterilisation der Frau (chirurgische bilaterale Oophorektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor der Studienbehandlung. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt wurde.
• Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Bei weiblichen Probanden sollte der vasektomierte männliche Partner der alleinige Partner sein.

• Kombination aus zwei der folgenden Elemente (a+b, a+c oder b+c):

  1. Verwendung oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate <1 %); zum Beispiel ein Hormon-Vaginalring oder eine transdermale Hormonverhütung.
  2. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS)
  3. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.

Orale Kontrazeptiva (OC), injizierte oder implantierte hormonelle Methoden sind als einzige Verhütungsmethode nicht zulässig, da BGJ398 nicht hinsichtlich des Potenzials einer Beeinträchtigung der PK und/oder der Wirksamkeit von OCs charakterisiert wurde.

• Wenn eine Frau nicht gebärfähig ist, muss sie entweder:

  • Seien Sie postmenopausal, definiert durch 12 Monate natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem geeigneten klinischen Profil (z. B. altersgerecht, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte), ODER
  • Hatten vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie muss der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine anschließende Bestimmung des Hormonspiegels bestätigt werden.
• Sexuell aktive Männer müssen beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme des Arzneimittels und drei Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ein Kondom verwenden. Sie sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Männer, die sich einer Vasektomie unterzogen haben, müssen außerdem beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden, um die Abgabe des Arzneimittels über die Samenflüssigkeit zu verhindern.

Ausschlusskriterien:

• Klinischer Verdacht auf aktives CIS.
• Hinweise auf mehr als einen Bereich des CIS, der zu diesem Zeitpunkt nicht mit einem papillären Tumor assoziiert ist.
• Nachweis von >7 Tumoren in der Blase.
• Anamnese oder Anzeichen eines fortgeschrittenen Urothelkarzinoms, einschließlich vergrößerter Lymphknoten und/oder Fernmetastasen.
• Hinweise auf ein Urothelkarzinom des oberen Trakts.

• Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms innerhalb der letzten 3 Jahre, außer:

  • Angemessen behandeltes in situ Karzinom des Gebärmutterhalses
  • Nicht-melanozytäres Karzinom der Haut
  • Jede andere kurativ behandelte bösartige Erkrankung, die in den letzten 3 Monaten nicht behandelt wurde und im Verlauf der Studie voraussichtlich keine Behandlung wegen eines erneuten Auftretens erfordert.
• Patienten, die zuvor mit einem selektiven FGFR-Inhibitor behandelt wurden.
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Absorption von oralem BGJ398 erheblich verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion).
• Anamnese und/oder aktuelle Anzeichen einer Gewebeverkalkung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Weichgewebe, Nieren, Darm, Myokard und Lunge, mit Ausnahme von verkalkten Lymphknoten und asymptomatischer Gefäßverkalkung.
• Aktuelle Hinweise auf endokrine Veränderungen der Calcium/Phosphat-Homöostase, z. B. Nebenschilddrüsenerkrankungen, Parathyreoidektomie in der Vorgeschichte, Tumorlyse, Tumorkalzinose usw.
• Verwendung von Medikamenten, die den Serumspiegel von Phosphor und/oder Kalzium erhöhen (z. B. Kalzium, Phosphat, Vitamin D, Parathormon;).
• Aktuelle Hinweise auf eine Hornhaut- oder Netzhauterkrankung/Keratopathie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, bullöse/bandförmige Keratopathie, Hornhautabschürfung, Entzündung/Ulzeration und/oder Keratokonjunktivitis, bestätigt durch eine augenärztliche Untersuchung

• Behandlung mit einer der folgenden Krebstherapien vor der ersten Dosis von BGJ398 innerhalb des angegebenen Zeitrahmens:

  • Zyklische Chemotherapie (intravenös) innerhalb eines Zeitraums, der kürzer ist als die für diese Behandlung verwendete Zykluslänge (z. B. 6 Wochen für Nitrosoharnstoff, Mitomycin-C).
  • Biologische Therapie (z. B. Antikörper – einschließlich Bevacizumab) innerhalb eines Zeitraums von ≤ 5 Halbwertszeiten oder ≤ 4 Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor Beginn der Studienmedikation.
  • Kontinuierliche oder intermittierende Therapeutika mit kleinen Molekülen innerhalb eines Zeitraums von ≤ 5 Halbwertszeiten oder ≤ 4 Wochen (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor Beginn der Studienmedikation.
  • Alle anderen Prüfpräparate innerhalb eines Zeitraums, der ≤ 5 Halbwertszeiten oder weniger als die für diese Behandlung verwendete Zykluslänge beträgt, oder ≤ 4 Wochen (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor Beginn der Studienmedikation.
  • Weitfeld-Strahlentherapie (einschließlich therapeutischer Radioisotope wie Strontium 89) ≤ 4 Wochen oder begrenzte Feldbestrahlung zur Linderung ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation.
• Patienten, die derzeit mit Wirkstoffen behandelt werden, die bekanntermaßen starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 sind
• Verzehr von Grapefruit, Grapefruitsaft, Grapefruithybriden, Pampelmusen, Granatäpfeln, Sternfrüchten, Sevilla-Orangen oder verwandten Produkten innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis
• Verwendung von Kräuterpräparaten/Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Bilboa, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis.
• Einnahme von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und/oder die mit einem Risiko für Torsades de Pointes verbunden sind, 7 Tage vor der ersten Dosis
• Verwendung von Amiodaron innerhalb von 90 Tagen vor der ersten Dosis
• Derzeitige Verwendung therapeutischer Dosen von Warfarin-Natrium oder anderen Coumadin-Derivat-Antikoagulanzien. Heparin und/oder Heparine mit niedrigem Molekulargewicht sind erlaubt.

• Unzureichende Knochenmarksfunktion, nachgewiesen durch:

  • ANC <1.000/mm3 [1,0 x 10^9/L]
  • Blutplättchen < 75.000/mm3 [75 x 10^9/L]
  • Hämoglobin < 10,0 g/dl

• Unzureichende Leber- und Nierenfunktion, nachgewiesen durch:

  • Gesamtbilirubin > 1,5x ULN
  • AST/SGOT und ALT/SGPT > 2x ULN
  • Serumkreatinin > 1,5x ULN
  • Berechnet (unter Verwendung der CKD-EPI-Gleichung) oder gemessene Kreatinin-Clearance < 75 % LLN

• Calcium-Phosphat-Homöostase, nachgewiesen durch:

  • Anorganischer Phosphor außerhalb der normalen Grenzen
  • Gesamtserumkalzium (kann korrigiert werden) außerhalb der normalen Grenzen

• Klinisch bedeutsame Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Behandlungsbedürftige kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Grad ≥ 2)
  • LVEF < 50, bestimmt durch MUGA-Scan oder ECHO
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (siehe WHO-ISH-Richtlinien).
  • Anamnese oder Vorhandensein klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien, Vorhofflimmern, Ruhebradykardie oder Reizleitungsstörung
  • Instabile Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation
  • QTcF > 480 ms (Männer und Frauen)
  • Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft definiert ist, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest.
• Bekannte positive Serologie für HIV, aktive Hepatitis B- und/oder aktive Hepatitis C-Infektion.