BGJ398 bij niet-spierinvasief urotheelcarcinoom van de blaas

Inclusiecriteria:

• Terugkerende niet-spierinvasieve blaaskanker met hoog risico na eerdere intravesicale BCG-therapie die aan alle volgende criteria voldoet:
• Histologisch gedocumenteerde diagnose van urotheelcarcinoom bevestigd door de afdeling Pathologie van het MSKCC.
• Documentatie van activerende FGFR3-mutatie of genfusie op een assay uitgevoerd in een CLIA-gecertificeerd laboratorium.
• Geschiedenis van hoogwaardige, niet-spierinvasieve blaaskanker (NMIBC).
• Klinisch bewijs van hoogwaardige, stadium pTa NMIBC.
• Voorafgaande intravesicale therapie met ten minste één inductiekuur met BCG
• Meerdere papillaire laesies met ten minste één vatbaar voor merkertumoronderzoek (≤1 cm, niet-invasief; of kan gedeeltelijk worden gereseceerd om een ​​niet-invasieve laesie achter te laten ≤1 cm) OF een enkele papillaire laesie vatbaar voor merkertumoronderzoek (≤1 cm , niet-invasief)
• Patiënt moet bereid zijn in te stemmen met MSKCC-protocol 12-245 ("Tumor Genomic Profiling in Patients Evaluated for Targeted Cancer Therapy"
• Leeftijd 18 jaar of ouder.
• Patiënt moet bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan en laboratoriumtests.
• De patiënt moet orale medicatie kunnen doorslikken en vasthouden.
• Karnofsky-prestatiestatus van ≥80.

• Herstel van bijwerkingen van eerdere systemische antikankertherapieën tot baseline of graad 1, behalve voor:

  • Alopecia
  • Stabiele neuropathie van ≤ graad 2 als gevolg van eerdere kankertherapie
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de dosering en gedurende 3 maanden na stopzetting van de studiebehandeling.

Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

• Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon). Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
• Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken vóór de studiebehandeling. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
• Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke proefpersonen moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn.

• Combinatie van twee van de volgende (a+b, a+c of b+c):

  1. Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%); bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie.
  2. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
  3. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.

Orale anticonceptiva (OC), geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale methoden zijn niet toegestaan ​​als enige anticonceptiemethode omdat BGJ398 niet is gekarakteriseerd met betrekking tot de mogelijkheid om de PK en/of de effectiviteit van OC's te verstoren.

• Als een vrouw niet vruchtbaar is, moet ze ofwel:

  • Postmenopauzaal zijn zoals gedefinieerd door 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen), OF
  • minstens zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders hebben ondergaan. In het geval van alleen ovariëctomie moet de reproductieve status van de vrouw worden bevestigd door middel van een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
• Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het geneesmiddel en gedurende drie maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Ze mogen in deze periode geen kind verwekken. Mannen die een vasectomie hebben ondergaan, moeten ook een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap om toediening van het medicijn via zaadvloeistof te voorkomen.

Uitsluitingscriteria:

• Klinische verdenking van actieve CIS.
• Bewijs van> 1 gebied van CIS dat op dit moment niet geassocieerd is met papillaire tumor.
• Bewijs van >7 tumoren aanwezig in de blaas.
• Voorgeschiedenis of bewijs van gevorderd urotheelcarcinoom, inclusief vergrote lymfeklieren en/of metastasen op afstand.
• Bewijs van urotheelcarcinoom van het bovenste kanaal.

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit in de afgelopen 3 jaar behalve:

  • Adequaat behandeld in situ baarmoederhalscarcinoom
  • Niet-melanoomcarcinoom van de huid
  • Elke andere curatief behandelde maligniteit die niet is behandeld in de voorgaande 3 maanden en die naar verwachting geen behandeling nodig heeft voor recidief in de loop van het onderzoek.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een selectieve FGFR-remmer.
• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van oraal BGJ398 significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie).
• Geschiedenis en/of huidig ​​bewijs van weefselverkalking inclusief, maar niet beperkt tot, het zachte weefsel, nieren, darm, myocardium en longen met uitzondering van verkalkte lymfeklieren en asymptomatische vasculaire verkalking.
• Huidig ​​​​bewijs van endocriene veranderingen van calcium / fosfaat-homeostase, bijv. Bijschildklieraandoeningen, voorgeschiedenis van parathyreoïdectomie, tumorlysis, tumorale calcinose, enz.
• Gebruik van medicijnen die de serumspiegels van fosfor en/of calcium verhogen (bijv. calcium, fosfaat, vitamine D, bijschildklierhormoon).
• Actueel bewijs van hoornvlies- of netvliesaandoening/keratopathie, waaronder, maar niet beperkt tot, bulleuze/bandkeratopathie, corneale abrasie, ontsteking/ulceratie en/of keratoconjunctivitis, bevestigd door oftalmologisch onderzoek

• Behandeling met een van de volgende antikankertherapieën voorafgaand aan de eerste dosis BGJ398 binnen de vermelde tijdsbestekken:

  • Cyclische chemotherapie (intraveneus) binnen een tijdsperiode die korter is dan de cyclusduur die voor die behandeling wordt gebruikt (bijv. 6 weken voor nitrosoureum, mitomycine-C).
  • Biologische therapie (bijv. antilichamen - inclusief bevacizumab) binnen een periode van ≤ 5 halfwaardetijden of ≤ 4 weken, afhankelijk van wat het kortst is, voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Continue of intermitterende therapieën met kleine moleculen binnen een tijdsperiode van ≤ 5 halfwaardetijden of ≤ 4 weken (welke korter is) voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Alle andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen een tijdsperiode die ≤ 5 halfwaardetijden of korter is dan de cyclusduur die voor die behandeling wordt gebruikt of ≤ 4 weken (welke van de twee het kortst is) voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Wide-field radiotherapie (inclusief therapeutische radio-isotopen zoals strontium 89) ≤ 4 weken of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Patiënten die momenteel worden behandeld met middelen waarvan bekend is dat ze sterke inductoren of remmers van CYP3A4 zijn
• Consumptie van grapefruit, grapefruitsap, grapefruithybriden, pomelo's, granaatappels, stervruchten, Sevilla-sinaasappelen of aanverwante producten binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
• Gebruik van kruidenpreparaten/medicijnen (inclusief, maar niet beperkt tot: St. Janskruid, Kava, ephedra (ma huang), gingko bilboa, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.
• Gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen en/of die geassocieerd zijn met een risico op torsades de pointes 7 dagen vóór de eerste dosis
• Gebruik van amiodaron binnen 90 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
• Huidig ​​​​gebruik van therapeutische doses warfarine-natrium of andere van coumadine afgeleide anticoagulantia. Heparine en/of laagmoleculaire heparines zijn toegestaan.

• Onvoldoende beenmergfunctie zoals blijkt uit:

  • ANC <1.000/mm3 [1,0 x 10^9/L]
  • Bloedplaatjes < 75.000/mm3 [75 x 10^9/L]
  • Hemoglobine < 10,0 g/dL

• Onvoldoende lever- en nierfunctie zoals blijkt uit:

  • Totaal bilirubine > 1,5x ULN
  • AST/SGOT en ALT/SGPT > 2x ULN
  • Serumcreatinine > 1,5x ULN
  • Berekend (met behulp van de CKD-EPI-vergelijking) of gemeten creatinineklaring < 75% LLN

• Calcium-fosfaathomeostase zoals blijkt uit:

  • Anorganische fosfor buiten de normale limieten
  • Totaal serumcalcium (kan worden gecorrigeerd) buiten normale grenzen

• Klinisch significante hartziekte, waaronder een van de volgende:

  • Congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (NYHA-graad ≥ 2)
  • LVEF < 50 zoals bepaald met MUGA-scan of ECHO
  • Ongecontroleerde hypertensie (zie WHO-ISH-richtlijnen
  • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante ventriculaire aritmieën, atriumfibrilleren, bradycardie in rust of geleidingsafwijkingen
  • Instabiele angina pectoris of acuut myocardinfarct ≤ 3 maanden voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel
  • QTcF > 480 msec (mannen en vrouwen)
  • Geschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de conceptie en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest.
• Bekende positieve serologie voor HIV, actieve hepatitis B- en/of actieve hepatitis C-infectie.