筋肉非浸潤性膀胱尿路上皮癌におけるBGJ398

包含基準:

• 以下の基準をすべて満たす以前の膀胱内BCG療法後の再発性高リスク非筋浸潤性膀胱がん：
• 組織学的に記録された尿路上皮癌の診断は、MSKCC の病理学部門によって確認されました。
• CLIA 認定研究所で実施されたアッセイにおける FGFR3 変異または遺伝子融合の活性化に関する文書。
• 高悪性度の非筋層浸潤性膀胱がん（NMIBC）の病歴。
• 高悪性度、ステージ pTa NMIBC の臨床証拠。
• 少なくとも1回のBCG導入コースによる膀胱内療法の前歴
• 少なくとも 1 つのマーカー腫瘍スタディに適した複数の乳頭病変（≤1 cm、非侵襲性、または≤1 cm の非浸潤病変を残すために部分的に切除する可能性がある）、またはマーカー腫瘍スタディに適した孤立性乳頭病変（≤1 cm） 、非侵襲的）
• 患者は MSKCC プロトコル 12-245 (「標的がん治療について評価された患者における腫瘍ゲノムプロファイリング」) に同意する必要があります。
• 年齢は18歳以上。
• 患者は、予定された来院、治療計画、臨床検査に喜んで従うことができなければなりません。
• 患者は経口薬を飲み込み、保持することができなければなりません。
• Karnofsky のパフォーマンス ステータス ≥80。

• 以下を除く、以前の全身抗がん療法の有害事象からベースラインまたはグレード 1 までの回復。

  • 脱毛症
  • 以前のがん治療によるグレード2以下の安定した神経障害
• 妊娠する可能性のある女性（生理学的に妊娠できるすべての女性と定義される）は、投与中および治験治療中止後の3か月間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意しなければなりません。

非常に効果的な避妊方法には次のようなものがあります。

• 完全な禁欲（これが被験者の好みの通常のライフスタイルと一致している場合）。 定期的な禁欲（例、カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法）および離脱は、許容される避妊方法ではありません。
• -女性の不妊手術（子宮摘出術の有無にかかわらず、両側卵巣摘出術を受けている）または試験治療の少なくとも6週間前に卵管結紮を受けている。 卵巣摘出術のみの場合は、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合に限ります。
• 男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）。 女性被験者の場合、精管切除を受けた男性パートナーが唯一のパートナーである必要があります。

• 次のいずれか 2 つの組み合わせ (a+b、a+c、または b+c):

  1. 経口、注射、または移植によるホルモン避妊法、または同等の有効性（失敗率<1%）を持つ他の形態のホルモン避妊法の使用。たとえば、ホルモン膣リングや経皮ホルモン避妊法などです。
  2. 子宮内器具 (IUD) または子宮内システム (IUS) の設置
  3. バリア避妊法: 殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣座薬を使用したコンドームまたは閉塞キャップ (隔膜または子宮頸管/円蓋キャップ)。

BGJ398 は、PK および/または OC の有効性を妨げる可能性に関して特性が確認されていないため、経口避妊薬 (OC)、注射または埋め込みホルモン法は唯一の避妊方法として許可されていません。

• 女性に出産の可能性がない場合は、次のいずれかを行う必要があります。

  • 適切な臨床プロフィール（例: 適切な年齢、血管運動症状の病歴）、または
  • 少なくとも6週間前に両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮術を受けている。 卵巣摘出術のみの場合は、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態を確認する必要があります。
• 性的に活発な男性は、薬を服用している間、および治験薬の最後の投与後3か月間、性交中にコンドームを使用しなければなりません。 この期間中は子供を産んではなりません。 精管切除術を受けた男性は、精液を介した薬物の送達を防ぐために性交中にコンドームを使用することも求められます。

除外基準:

• 活動性 CIS の臨床的疑い。
• 現時点で乳頭腫瘍に関連しない CIS 領域が 1 つ以上ある証拠。
• 膀胱内に 7 個を超える腫瘍が存在する証拠。
• -リンパ節の肥大および/または遠隔転移を含む、進行性尿路上皮癌の病歴または証拠。
• 上部尿路上皮癌の証拠。

• 過去3年以内に別の原発性悪性腫瘍の病歴がある。ただし以下を除く。

  • 子宮頸部上皮内癌が適切に治療されている
  • 非黒色腫皮膚癌
  • -過去3ヶ月以内に治療を受けておらず、研究期間中に再発に対する治療が必要と予想されない、治癒的に治療された他の悪性腫瘍。
• 選択的FGFR阻害剤による以前の治療を受けた患者。
• 経口BGJ398の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）機能の障害またはGI疾患（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、小腸切除）。
• 石灰化リンパ節および無症候性血管石灰化を除く、軟部組織、腎臓、腸、心筋、および肺を含むがこれらに限定されない組織石灰化の病歴および/または現在の証拠。
• カルシウム/リン酸恒常性の内分泌変化の現在の証拠（例：副甲状腺疾患、副甲状腺切除術の病歴、腫瘍溶解、腫瘍石灰沈着など）。
• リンおよび/またはカルシウムの血清レベルを上昇させる薬剤の使用（例、カルシウム、リン酸塩、ビタミンD、副甲状腺ホルモン）。
• 眼科検査によって確認された、水疱性/帯状角膜症、角膜剥離、炎症/潰瘍形成、および/または角結膜炎を含むがこれらに限定されない、角膜または網膜の障害/角膜症の現在の証拠

• 記載された期間内でのBGJ398の初回投与前に、以下の抗がん療法のいずれかによる治療：

  • その治療に使用される周期よりも短い期間内の周期的化学療法（静脈内）（例、ニトロソ尿素、マイトマイシン-Cの場合は6週間）。
  • -治験薬の開始前の、半減期≦5、または≦4週間のいずれか短い期間内の生物学的療法（例、抗体 - ベバシズマブを含む）。
  • -治験薬の開始前の半減期≦5または≦4週間（いずれか短い方）の期間内の継続的または断続的な小分子治療薬。
  • -5半減期以下、またはその治療に使用されるサイクル長未満、または治験薬開始前の4週間以内（いずれか短い方）の期間内の他の治験薬。
  • -治験薬開始前に広視野放射線療法（ストロンチウム89などの治療用放射性同位元素を含む）4週間以内、または緩和のための限定野放射線療法2週間以内。
• 現在、CYP3A4の強力な誘導剤または阻害剤として知られる薬剤による治療を受けている患者
• 初回投与前7日以内にグレープフルーツ、グレープフルーツジュース、グレープフルーツハイブリッド、ザボン、ザクロ、スターフルーツ、セビリアオレンジまたは関連製品を摂取した
• -初回投与前7日以内のハーブ製剤/薬剤の使用（セントジョーンズワート、カバ、マオウ（馬黄）、イチョウ、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、ヨヒンベ、ノコギリヤシ、高麗人参を含むがこれらに限定されない）。
• QT間隔を延長することが知られている薬剤、および/またはトルサード・ド・ポワントのリスクと関連している薬剤を初回投与の7日前に使用している
• 初回投与前90日以内のアミオダロンの使用
• 現在、治療用量のワルファリンナトリウムまたは他のクマジン誘導体抗凝固薬を使用している。 ヘパリンおよび/または低分子量ヘパリンは許可されています。

• 不十分な骨髄機能は、次のような証拠によって証明されます。

  • ANC <1,000/mm3 [1.0 x 10^9/L]
  • 血小板 < 75,000/mm3 [75 x 10^9/L]
  • ヘモグロビン < 10.0 g/dL

• 以下のような肝機能および腎機能の低下:

  • 総ビリルビン > 1.5x ULN
  • AST/SGOT および ALT/SGPT > 2x ULN
  • 血清クレアチニン > 1.5x ULN
  • 計算値 (CKD-EPI 式を使用) または測定値のクレアチニン クリアランス < 75% LLN

• リン酸カルシウムの恒常性は次のように証明されます。

  • 基準値を超えた無機リン
  • 正常範囲外の総血清カルシウム（補正可能）

• 以下のいずれかを含む臨床的に重大な心疾患：

  • 治療が必要なうっ血性心不全（NYHAグレード≧​​2）
  • MUGA スキャンまたは ECHO によって決定された LVEF < 50
  • コントロールされていない高血圧 (WHO-ISH ガイドラインを参照)
  • 臨床的に重大な心室不整脈、心房細動、安静時徐脈、または伝導異常の既往または存在
  • -不安定狭心症または急性心筋梗塞 治験薬開始前3か月以内
  • QTcF > 480 ミリ秒 (男性および女性)
  • 先天性QT延長症候群の病歴
• 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性。妊娠とは、妊娠後、hCG 検査で陽性が確認される妊娠終了までの女性の状態と定義されます。
• HIV、活動性B型肝炎、および/または活動性C型肝炎感染に対する既知の陽性血清学的検査。