BGJ398 nel carcinoma uroteliale non muscolo-invasivo della vescica

Criterio di inclusione:

• Carcinoma della vescica non muscolo-invasivo ricorrente ad alto rischio dopo precedente terapia con BCG intravescicale che soddisfa tutti i seguenti criteri:
• Diagnosi istologicamente documentata di carcinoma uroteliale confermata dal Dipartimento di Patologia del MSKCC.
• Documentazione dell'attivazione della mutazione FGFR3 o della fusione genica su un test eseguito in un laboratorio certificato CLIA.
• Storia di carcinoma della vescica di alto grado, non muscolo-invasivo (NMIBC).
• Evidenza clinica di NMIBC pTa di stadio di alto grado.
• Precedente terapia intravescicale con almeno un ciclo di induzione di BCG
• Lesioni papillari multiple con almeno una lesione papillare suscettibile allo studio del tumore con marker (≤1 cm, non invasivo; o potrebbe essere parzialmente resecata per lasciare una lesione non invasiva ≤1 cm) OPPURE lesione papillare singola suscettibile allo studio del tumore con marker (≤1 cm , non invasivo)
• Il paziente deve essere disposto ad acconsentire al protocollo MSKCC 12-245 ("Tumor Genomic Profiling in Patients Evaluated for Targeted Cancer Therapy"
• Età 18 anni o più.
• Il paziente deve essere disposto e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio.
• Il paziente deve essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
• Karnofsky performance status ≥80.

• Recupero da eventi avversi di precedenti terapie antitumorali sistemiche al basale o al grado 1, ad eccezione di:

  • Alopecia
  • Neuropatia stabile di grado ≤ 2 dovuta a precedente terapia antitumorale
• Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio.

I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

• Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto). L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
• Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima del trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
• Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per i soggetti di sesso femminile il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner.

• Combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b, a+c o b+c):

  1. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale di efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%); ad esempio, l'anello vaginale ormonale o la contraccezione ormonale transdermica.
  2. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
  3. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.

I contraccettivi orali (CO), i metodi ormonali iniettati o impiantati non sono consentiti come unico metodo contraccettivo perché BGJ398 non è stato caratterizzato rispetto alla potenziale interferenza con la farmacocinetica e/o l'efficacia dei contraccettivi orali.

• Se una donna non è potenzialmente fertile, deve:

  • Essere in post-menopausa come definito da 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori), OPPURE
  • Hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, lo stato riproduttivo della donna deve essere confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
• I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per tre mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Non dovrebbero generare un figlio durante questo periodo. Gli uomini sottoposti a vasectomia devono anche usare il preservativo durante i rapporti per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.

Criteri di esclusione:

• Sospetto clinico di CIS attivo.
• Evidenza di> 1 area di CIS non associata a tumore papillare in questo momento.
• Evidenza di >7 tumori presenti nella vescica.
• Anamnesi o evidenza di carcinoma uroteliale avanzato, inclusi ingrossamento dei linfonodi e/o metastasi a distanza.
• Evidenza di carcinoma uroteliale del tratto superiore.

• Anamnesi di un altro tumore maligno primario negli ultimi 3 anni eccetto:

  • Carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato
  • Carcinoma cutaneo non melanoma
  • Qualsiasi altro tumore maligno trattato in modo curativo che non sia stato trattato nei 3 mesi precedenti e non si prevede che richieda un trattamento per la recidiva durante il corso dello studio.
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore selettivo dell'FGFR.
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BGJ398 per via orale (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue).
• Anamnesi e/o evidenza attuale di calcificazione dei tessuti inclusi, ma non limitati a, tessuti molli, reni, intestino, miocardio e polmone ad eccezione dei linfonodi calcificati e della calcificazione vascolare asintomatica.
• Prove attuali di alterazioni endocrine dell'omeostasi del calcio/fosfato, ad esempio disturbi paratiroidei, anamnesi di paratiroidectomia, lisi tumorale, calcinosi tumorale, ecc.
• Uso di farmaci che aumentano i livelli sierici di fosforo e/o calcio (ad es. calcio, fosfato, vitamina D, ormone paratiroideo);
• Evidenza attuale di disturbo/cheratopatia corneale o retinica inclusa, ma non limitata a, cheratopatia bollosa/a bande, abrasione corneale, infiammazione/ulcerazione e/o cheratocongiuntivite, confermata da esame oftalmologico

• Trattamento con una qualsiasi delle seguenti terapie antitumorali prima della prima dose di BGJ398 entro i tempi indicati:

  • Chemioterapia ciclica (per via endovenosa) entro un periodo di tempo inferiore alla durata del ciclo utilizzato per quel trattamento (ad esempio, 6 settimane per nitrosourea, mitomicina-C).
  • Terapia biologica (ad es. anticorpi - incluso bevacizumab) entro un periodo di tempo ≤ 5 emivite o ≤ 4 settimane, a seconda di quale sia il più breve, prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.
  • Terapie con piccole molecole continue o intermittenti entro un periodo di tempo ≤ 5 emivite o ≤ 4 settimane (qualunque sia più breve) prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.
  • Qualsiasi altro agente sperimentale entro un periodo di tempo ≤ 5 emivite o inferiore alla durata del ciclo utilizzato per quel trattamento o ≤ 4 settimane (a seconda di quale sia il più breve) prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.
  • Radioterapia ad ampio campo (inclusi radioisotopi terapeutici come lo stronzio 89) ≤ 4 settimane o radiazione a campo limitato per palliazione ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con agenti che sono noti forti induttori o inibitori del CYP3A4
• Consumo di pompelmo, succo di pompelmo, ibridi di pompelmo, pomeli, melograni, carambole, arance di Siviglia o prodotti correlati entro 7 giorni prima della prima dose
• Uso di preparati/farmaci a base di erbe (inclusi, ma non limitati a: erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko bilboa, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng nei 7 giorni precedenti la prima dose.
• Uso di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT e/o associati a un rischio di torsioni di punta 7 giorni prima della prima dose
• Uso di amiodarone entro 90 giorni prima della prima dose
• Uso corrente di dosi terapeutiche di warfarin sodico o altri anticoagulanti cumadina-derivati. Sono consentite eparina e/o eparine a basso peso molecolare.

• Funzione insufficiente del midollo osseo come evidenziato da:

  • ANC <1.000/mm3 [1,0 x 10^9/L]
  • Piastrine < 75.000/mm3 [75 x 10^9/L]
  • Emoglobina < 10,0 g/dL

• Funzionalità epatica e renale insufficiente come evidenziato da:

  • Bilirubina totale > 1,5x ULN
  • AST/SGOT e ALT/SGPT > 2x ULN
  • Creatinina sierica > 1,5x ULN
  • Clearance della creatinina calcolata (utilizzando l'equazione CKD-EPI) o misurata < 75% LLN

• Omeostasi del fosfato di calcio come evidenziato da:

  • Fosforo inorganico al di fuori dei limiti normali
  • Calcemia totale (può essere corretta) al di fuori dei limiti normali

• Malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

  • Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado NYHA ≥ 2)
  • LVEF <50 come determinato dalla scansione MUGA o ECHO
  • Ipertensione incontrollata (consultare le linee guida WHO-ISH
  • Anamnesi o presenza di aritmie ventricolari clinicamente significative, fibrillazione atriale, bradicardia a riposo o anomalie della conduzione
  • Angina pectoris instabile o infarto miocardico acuto ≤ 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
  • QTcF > 480 msec (maschi e femmine)
  • Storia di sindrome congenita del QT lungo
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino alla fine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo.
• Sierologia positiva nota per HIV, epatite B attiva e/o infezione da epatite C attiva.