BGJ398 en carcinoma urotelial de vejiga sin invasión muscular

Criterios de inclusión:

• Cáncer de vejiga no músculo-invasivo de alto riesgo recurrente después de un tratamiento previo con BCG intravesical que cumple todos los criterios siguientes:
• Diagnóstico documentado histológicamente de carcinoma urotelial confirmado por el Departamento de Patología del MSKCC.
• Documentación de la activación de la mutación FGFR3 o la fusión génica en un ensayo realizado en un laboratorio certificado por CLIA.
• Antecedentes de cáncer de vejiga no músculo-invasivo de alto grado (NMIBC).
• Evidencia clínica de TVNMI de alto grado en estadio pTa.
• Terapia intravesical previa con al menos un curso de inducción de BCG
• Múltiples lesiones papilares con al menos una susceptible de estudio tumoral marcador (≤1 cm, no invasivo; o podría resecarse parcialmente para dejar una lesión no invasiva ≤1 cm) O lesión papilar solitaria susceptible de estudio tumoral marcador (≤1 cm , no invasivo)
• El paciente debe estar dispuesto a dar su consentimiento al protocolo MSKCC 12-245 ("Perfil genómico tumoral en pacientes evaluados para terapia dirigida contra el cáncer"
• 18 años de edad o más.
• El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.
• El paciente debe poder tragar y retener la medicación oral.
• Estado funcional de Karnofsky de ≥80.

• Recuperación de eventos adversos de terapias anticancerígenas sistémicas previas al inicio o grado 1, excepto por:

  • Alopecia
  • Neuropatía estable de ≤ grado 2 debido a terapia previa contra el cáncer
• Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante los 3 meses posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio.

Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

• Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes del tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
• Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para sujetos femeninos, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja.

• Combinación de dos cualesquiera de los siguientes (a+b, a+c o b+c):

  1. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla <1%); por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica.
  2. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
  3. Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.

Los anticonceptivos orales (AO), los métodos hormonales inyectados o implantados no están permitidos como el único método anticonceptivo porque BGJ398 no se ha caracterizado con respecto al potencial de interferir con PK y/o la eficacia de los AO.

• Si una mujer no está en edad fértil, debe:

  • Ser posmenopáusica definida por 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiado para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores), O
  • Haber tenido ooforectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ovariectomía sola, el estado reproductivo de la mujer debe confirmarse mediante una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
• Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante tres meses después de la última dosis del medicamento del estudio. No deben engendrar un hijo durante este período. Los hombres que se han sometido a una vasectomía también deben usar un condón durante las relaciones sexuales para evitar la liberación del fármaco a través del líquido seminal.

Criterio de exclusión:

• Sospecha clínica de CIS activo.
• Evidencia de > 1 área de CIS no asociada con tumor papilar en este momento.
• Evidencia de >7 tumores presentes en la vejiga.
• Antecedentes o evidencia de carcinoma urotelial avanzado, incluidos ganglios linfáticos agrandados y/o metástasis a distancia.
• Evidencia de carcinoma urotelial del tracto superior.

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria en los últimos 3 años excepto:

  • Carcinoma in situ del cuello uterino adecuadamente tratado
  • Carcinoma de piel no melanoma
  • Cualquier otra neoplasia maligna tratada curativamente que no haya sido tratada en los 3 meses anteriores y no se espere que requiera tratamiento por recurrencia durante el curso del estudio.
• Pacientes que recibieron tratamiento previo con un inhibidor selectivo de FGFR.
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BGJ398 oral (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado).
• Antecedentes y/o evidencia actual de calcificación tisular, incluidos, entre otros, los tejidos blandos, los riñones, el intestino, el miocardio y los pulmones, con la excepción de los ganglios linfáticos calcificados y la calcificación vascular asintomática.
• Evidencia actual de alteraciones endocrinas de la homeostasis del calcio/fosfato, por ejemplo, trastornos paratiroideos, antecedentes de paratiroidectomía, lisis tumoral, calcinosis tumoral, etc.
• Uso de medicamentos que aumentan los niveles séricos de fósforo y/o calcio (p. ej., calcio, fosfato, vitamina D, hormona paratiroidea;).
• Evidencia actual de trastorno/queratopatía de la córnea o la retina que incluye, entre otros, queratopatía bullosa/en banda, abrasión corneal, inflamación/ulceración y/o queratoconjuntivitis, confirmada por examen oftalmológico

• Tratamiento con cualquiera de las siguientes terapias contra el cáncer antes de la primera dosis de BGJ398 dentro de los plazos establecidos:

  • Quimioterapia cíclica (intravenosa) dentro de un período de tiempo más corto que la duración del ciclo utilizado para ese tratamiento (p. ej., 6 semanas para nitrosourea, mitomicina-C).
  • Terapia biológica (p. ej., anticuerpos, incluido bevacizumab) dentro de un período de tiempo de ≤ 5 vidas medias o ≤ 4 semanas, lo que sea más corto, antes de comenzar con el fármaco del estudio.
  • Terapias de moléculas pequeñas continuas o intermitentes dentro de un período de tiempo de ≤ 5 semividas o ≤ 4 semanas (lo que sea más corto) antes de comenzar con el fármaco del estudio.
  • Cualquier otro agente en investigación dentro de un período de tiempo que sea ≤ 5 semividas o menos que la duración del ciclo utilizado para ese tratamiento o ≤ 4 semanas (lo que sea más corto) antes de comenzar con el fármaco del estudio.
  • Radioterapia de campo amplio (incluidos radioisótopos terapéuticos como el estroncio 89) ≤ 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con agentes que son inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4
• Consumo de toronja, jugo de toronja, híbridos de toronja, pomelos, granadas, carambolas, naranjas de Sevilla o productos relacionados dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis
• Uso de preparaciones/medicamentos a base de hierbas (incluidos, entre otros: hierba de San Juan, Kava, efedra (ma huang), gingko bilboa, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis.
• Uso de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT y/o están asociados con un riesgo de Torsades de Pointes 7 días antes de la primera dosis
• Uso de amiodarona dentro de los 90 días anteriores a la primera dosis
• Uso actual de dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de cumadina. Se permiten heparinas y/o heparinas de bajo peso molecular.

• Función insuficiente de la médula ósea evidenciada por:

  • ANC <1000/mm3 [1,0 x 10^9/L]
  • Plaquetas < 75 000/mm3 [75 x 10^9/L]
  • Hemoglobina < 10,0 g/dL

• Función hepática y renal insuficiente evidenciada por:

  • Bilirrubina total > 1,5x LSN
  • AST/SGOT y ALT/SGPT > 2x LSN
  • Creatinina sérica > 1,5x LSN
  • Depuración de creatinina calculada (usando la ecuación CKD-EPI) o medida < 75% LLN

• Homeostasis del fosfato de calcio como lo demuestra:

  • Fósforo inorgánico fuera de los límites normales
  • Calcio sérico total (puede corregirse) fuera de los límites normales

• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye cualquiera de las siguientes:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (grado NYHA ≥ 2)
  • FEVI < 50 según lo determinado por exploración MUGA o ECHO
  • Hipertensión no controlada (consulte las directrices de la OMS-ISH
  • Antecedentes o presencia de arritmias ventriculares clínicamente significativas, fibrilación auricular, bradicardia en reposo o alteración de la conducción
  • Angina de pecho inestable o infarto agudo de miocardio ≤ 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
  • QTcF > 480 mseg (machos y hembras)
  • Antecedentes de síndrome de QT largo congénito
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta el final de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.
• Serología positiva conocida para VIH, Hepatitis B activa y/o infección por Hepatitis C activa.