BGJ398 при немышечно-инвазивной уротелиальной карциноме мочевого пузыря

Критерии включения:

• Рецидивирующий немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря высокого риска после предшествующей внутрипузырной терапии БЦЖ, отвечающий всем следующим критериям:
• Гистологически подтвержденный диагноз уротелиальной карциномы, подтвержденный отделением патологии MSKCC.
• Документация об активации мутации FGFR3 или слиянии генов в анализе, проведенном в лаборатории, сертифицированной CLIA.
• В анамнезе неинвазивный рак мочевого пузыря высокой степени злокачественности (НМИРМЖ).
• Клинические признаки высокодифференцированного НМИРМЖ стадии рТа.
• Предшествующая внутрипузырная терапия по крайней мере с одним индукционным курсом БЦЖ
• Множественные папиллярные образования, по крайней мере с одним, поддающимся маркерному исследованию опухоли (≤1 см, неинвазивное; или могут быть частично удалены, чтобы оставить неинвазивное поражение ≤1 см) ИЛИ одиночное папиллярное поражение, поддающееся маркерному исследованию опухоли (≤1 см , неинвазивный)
• Пациент должен быть готов согласиться с протоколом MSKCC 12-245 («Геномное профилирование опухоли у пациентов, оцениваемых для таргетной терапии рака»
• Возраст 18 лет и старше.
• Пациент должен быть готов и способен выполнять запланированные визиты, план лечения и лабораторные анализы.
• Пациент должен быть в состоянии глотать и удерживать пероральные лекарства.
• Карновский рабочий статус ≥80.

• Восстановление после побочных эффектов предыдущей системной противораковой терапии до исходного уровня или степени 1, за исключением:

  • Алопеция
  • Стабильная невропатия ≤ 2 степени из-за предшествующей противоопухолевой терапии
• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции во время приема препарата и в течение 3 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата.

К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

• Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта). Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до исследуемого лечения. В случае только овариэктомии только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
• Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для субъектов женского пола партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером.

• Комбинация любых двух из следующих (a+b, a+c или b+c):

  1. Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, обладающих сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%); например, гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
  2. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
  3. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

Оральные контрацептивы (ОК), инъекционные или имплантированные гормональные методы не допускаются в качестве единственного метода контрацепции, поскольку BGJ398 не был охарактеризован в отношении потенциального влияния на ФК и/или эффективность ОК.

• Если женщина не имеет детородного потенциала, она должна:

  • Быть постменопаузальным, что определяется 12-месячной естественной (спонтанной) аменореей с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) ИЛИ
  • Перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии репродуктивный статус женщины должен быть подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
• Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение трех месяцев после последней дозы исследуемого препарата. В этот период им не следует заводить ребенка. Мужчины, перенесшие вазэктомию, также должны использовать презерватив во время полового акта, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.

Критерий исключения:

• Клиническое подозрение на активную CIS.
• Доказательства более 1 области CIS, не связанной с папиллярной опухолью в настоящее время.
• Доказательства наличия > 7 опухолей в мочевом пузыре.
• История или признаки распространенной уротелиальной карциномы, включая увеличенные лимфатические узлы и/или отдаленные метастазы.
• Признаки уротелиальной карциномы верхних мочевых путей.

• Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования в течение последних 3 лет, за исключением:

  • Адекватно леченный in situ рак шейки матки
  • Немеланомный рак кожи
  • Любое другое радикально леченное злокачественное новообразование, которое не лечили в течение предшествующих 3 месяцев и которое, как ожидается, не потребует лечения в связи с рецидивом в ходе исследования.
• Пациенты, ранее получавшие лечение селективным ингибитором FGFR.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию перорального BGJ398 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки).
• История и/или текущие данные об кальцификации тканей, включая, помимо прочего, мягкие ткани, почки, кишечник, миокард и легкие, за исключением кальцификации лимфатических узлов и бессимптомной кальцификации сосудов.
• Текущие данные об эндокринных изменениях кальциево-фосфатного гомеостаза, например, нарушения паращитовидной железы, паратиреоидэктомия в анамнезе, лизис опухоли, опухолевый кальциноз и т. д.
• Использование препаратов, повышающих уровень фосфора и/или кальция в сыворотке крови (например, кальция, фосфатов, витамина D, паратиреоидного гормона).
• Текущие признаки заболевания/кератопатии роговицы или сетчатки, включая, помимо прочего, буллезную/полостную кератопатию, эрозию роговицы, воспаление/изъязвление и/или кератоконъюнктивит, подтвержденные офтальмологическим обследованием

• Лечение любой из следующих противораковых терапий до первой дозы BGJ398 в указанные сроки:

  • Циклическая химиотерапия (внутривенная) в течение периода времени, который короче продолжительности цикла, используемого для этого лечения (например, 6 недель для нитромочевины, митомицина-С).
  • Биологическая терапия (например, антитела, включая бевацизумаб) в течение периода времени, который составляет ≤ 5 периодов полувыведения или ≤ 4 недель, в зависимости от того, что короче, до начала приема исследуемого препарата.
  • Непрерывная или прерывистая терапия низкомолекулярными препаратами в течение периода времени, который составляет ≤ 5 периодов полувыведения или ≤ 4 недель (в зависимости от того, что короче) до начала приема исследуемого препарата.
  • Любые другие исследуемые агенты в течение периода времени, который составляет ≤ 5 периодов полувыведения или меньше длины цикла, используемого для этого лечения, или ≤ 4 недель (в зависимости от того, что короче) до начала приема исследуемого препарата.
  • Широкопольная лучевая терапия (включая терапевтические радиоизотопы, такие как стронций 89) ≤ 4 недель или ограниченная лучевая терапия для паллиативной терапии ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата.
• Пациенты, которые в настоящее время получают лечение агентами, известными как сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4.
• Употребление грейпфрутов, грейпфрутового сока, гибридов грейпфрутов, помело, гранатов, звездных фруктов, севильских апельсинов или подобных продуктов в течение 7 дней до первой дозы
• Использование растительных препаратов/лекарств (включая, помимо прочего: зверобой, каву, эфедру (ма хуанг), гингко бильбоа, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень в течение 7 дней до первой дозы.
• Использование лекарств, которые, как известно, удлиняют интервал QT и/или связаны с риском пируэтной тахикардии за 7 дней до первой дозы
• Использование амиодарона в течение 90 дней до первой дозы
• Текущее использование терапевтических доз варфарина натрия или любых других антикоагулянтов, производных кумадина. Гепарин и/или низкомолекулярные гепарины разрешены.

• Недостаточная функция костного мозга, о чем свидетельствуют:

  • ANC <1000/мм3 [1,0 x 10^9/л]
  • Тромбоциты < 75 000/мм3 [75 x 10^9/л]
  • Гемоглобин < 10,0 г/дл

• Недостаточная функция печени и почек, о чем свидетельствуют:

  • Общий билирубин > 1,5x ULN
  • АСТ/SGOT и ALT/SGPT > 2x ULN
  • Креатинин сыворотки > 1,5x ULN
  • Расчетный (с использованием уравнения CKD-EPI) или измеренный клиренс креатинина < 75% НГН

• Кальций-фосфатный гомеостаз, о чем свидетельствуют:

  • Неорганический фосфор за пределами нормы
  • Общий кальций сыворотки (может быть скорректирован) за пределами нормы

• Клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

  • Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (класс NYHA ≥ 2)
  • ФВ ЛЖ < 50 по данным MUGA-сканирования или ЭХО
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (см. рекомендации WHO-ISH
  • История или наличие клинически значимых желудочковых аритмий, мерцательной аритмии, брадикардии в покое или нарушения проводимости
  • Нестабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда ≤ 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата
  • QTcF > 480 мс (самцы и самки)
  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, у которых беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до окончания беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на ХГЧ.
• Известный положительный серологический анализ на ВИЧ, активный гепатит В и/или активный гепатит С.