BGJ398 u neinvazivního uroteliálního karcinomu močového měchýře

Kritéria pro zařazení:

• Recidivující vysoce rizikový neinvazivní karcinom močového měchýře po předchozí intravezikální léčbě BCG splňující všechna následující kritéria:
• Histologicky doložená diagnóza uroteliálního karcinomu potvrzená Ústavem patologie MSKCC.
• Dokumentace aktivace mutace FGFR3 nebo genové fúze na testu provedeném v laboratoři s certifikací CLIA.
• Anamnéza vysokého stupně neinvazivního karcinomu močového měchýře (NMIBC).
• Klinický důkaz vysoce kvalitního stadia pTa NMIBC.
• Předchozí intravezikální terapie s alespoň jedním indukčním cyklem BCG
• Mnohočetné papilární léze s alespoň jednou vhodnou pro studii markerového nádoru (≤1 cm, neinvazivní; nebo by mohly být částečně resekovány, aby zůstala neinvazivní léze ≤1 cm) NEBO solitární papilární léze vhodná pro studii markerového nádoru (≤1 cm , neinvazivní)
• Pacient musí být ochoten souhlasit s protokolem MSKCC 12-245 („Profilování genomu tumoru u pacientů hodnocených pro cílenou léčbu rakoviny“
• Věk 18 let nebo starší.
• Pacient musí být ochoten a schopen dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy.
• Pacient musí být schopen polknout a udržet perorální lék.
• Stav výkonu podle Karnofsky ≥80.

• Zotavení z nežádoucích účinků předchozích systémových protinádorových terapií na výchozí stav nebo stupeň 1, s výjimkou:

  • Alopecie
  • Stabilní neuropatie ≤ 2. stupně v důsledku předchozí terapie rakoviny
• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce během dávkování a po dobu 3 měsíců po ukončení studijní léčby.

Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

• Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu). Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před léčbou ve studii. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
• Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). Pro ženské subjekty by měl být jediným partnerem mužský partner po vasektomii.

• Kombinace libovolných dvou z následujících (a+b, a+c nebo b+c):

  1. Používání perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %); například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.
  2. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
  3. Bariérové ​​metody antikoncepce: Kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.

Perorální antikoncepce (OC), injekční nebo implantované hormonální metody nejsou povoleny jako jediná metoda antikoncepce, protože BGJ398 nebyl charakterizován s ohledem na potenciál interferovat s PK a/nebo účinnost OC.

• Je-li žena potenciálně neplodná, musí buď:

  • Buďte postmenopauzální, jak je definováno 12 měsíci přirozené (spontánní) amenorey s vhodným klinickým profilem (např. přiměřené věku, vazomotorické symptomy v anamnéze), NEBO
  • Podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s hysterektomií nebo bez ní) nebo podvázání vejcovodů nejméně před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie musí být reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním stanovením hladiny hormonů.
• Sexuálně aktivní muži musí během pohlavního styku při užívání drogy a tři měsíce po poslední dávce studovaného léku používat kondom. V tomto období by neměli zplodit dítě. Muži, kteří podstoupili vazektomii, jsou také povinni používat kondom během pohlavního styku, aby se zabránilo dodání léku prostřednictvím semenné tekutiny.

Kritéria vyloučení:

• Klinické podezření na aktivní CIS.
• Důkaz > 1 oblasti CIS, která v tuto chvíli nesouvisí s papilárním nádorem.
• Důkaz > 7 nádorů přítomných v močovém měchýři.
• Anamnéza nebo důkaz pokročilého uroteliálního karcinomu, včetně zvětšených lymfatických uzlin a/nebo vzdálených metastáz.
• Důkazy uroteliálního karcinomu horního traktu.

• Anamnéza jiné primární malignity během posledních 3 let s výjimkou:

  • Adekvátně léčený in situ karcinom děložního čípku
  • Nemelanomový karcinom kůže
  • Jakákoli jiná kurativní malignita, která nebyla léčena v předchozích 3 měsících a neočekává se, že bude vyžadovat léčbu pro recidivu v průběhu studie.
• Pacienti, kteří byli předtím léčeni selektivním inhibitorem FGFR.
• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci orálního BGJ398 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva).
• Anamnéza a/nebo současný důkaz kalcifikace tkání včetně, ale bez omezení, měkkých tkání, ledvin, střeva, myokardu a plic s výjimkou kalcifikovaných lymfatických uzlin a asymptomatické vaskulární kalcifikace.
• Současné důkazy endokrinních změn homeostázy vápníku/fosfátu, např. poruchy příštítných tělísek, paratyreoidektomie v anamnéze, lýza nádoru, kalcinóza nádorů atd.
• Užívání léků, které zvyšují sérové ​​hladiny fosforu a/nebo vápníku (např. vápník, fosfát, vitamín D, parathormon;) .
• Aktuální důkazy o poruchách/keratopatii rohovky nebo sítnice, včetně, ale bez omezení, bulózní/pásové keratopatie, abraze rohovky, zánětu/ulcerace a/nebo keratokonjunktivitidy, potvrzené oftalmologickým vyšetřením

• Léčba kteroukoli z následujících protinádorových terapií před první dávkou BGJ398 v uvedených časových rámcích:

  • Cyklická chemoterapie (intravenózní) v časovém období, které je kratší než délka cyklu použitá pro tuto léčbu (např. 6 týdnů pro nitrosomočovinu, mitomycin-C).
  • Biologická léčba (např. protilátky – včetně bevacizumabu) v časovém období, které je ≤ 5 poločasů nebo ≤ 4 týdny, podle toho, co je kratší, před zahájením studie s lékem.
  • Kontinuální nebo intermitentní terapeutika s malou molekulou v časovém období, které je ≤ 5 poločasů nebo ≤ 4 týdny (podle toho, co je kratší) před zahájením studie léku.
  • Jakékoli další zkoumané látky v časovém období, které je ≤ 5 poločasů nebo kratší než délka cyklu použitá pro tuto léčbu, nebo ≤ 4 týdny (podle toho, co je nejkratší) před zahájením studovaného léku.
  • Radioterapie v širokém poli (včetně terapeutických radioizotopů, jako je stroncium 89) ≤ 4 týdny nebo ozařování v omezeném poli pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studie léku.
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni látkami, o kterých je známo, že jsou silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4
• Konzumace grapefruitu, grapefruitové šťávy, grapefruitových hybridů, pomel, granátových jablek, hvězdic, sevillských pomerančů nebo příbuzných produktů během 7 dnů před první dávkou
• Užívání rostlinných přípravků/léků (včetně, ale bez omezení na: třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), gingko bilboa, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen během 7 dnů před první dávkou.
• Užívání léků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval a/nebo jsou spojeny s rizikem Torsades de Pointes 7 dní před první dávkou
• Užívejte amiodaron během 90 dnů před první dávkou
• Současné použití terapeutických dávek warfarinu sodného nebo jakýchkoli jiných antikoagulancií odvozených od kumadinu. Heparin a/nebo hepariny s nízkou molekulovou hmotností jsou povoleny.

• Nedostatečná funkce kostní dřeně, o čemž svědčí:

  • ANC <1 000/mm3 [1,0 x 10^9/L]
  • Krevní destičky < 75 000/mm3 [75 x 10^9/L]
  • Hemoglobin < 10,0 g/dl

• Nedostatečná funkce jater a ledvin, o čemž svědčí:

  • Celkový bilirubin > 1,5x ULN
  • AST/SGOT a ALT/SGPT > 2x ULN
  • Sérový kreatinin > 1,5x ULN
  • Vypočtená (pomocí rovnice CKD-EPI) nebo naměřená clearance kreatininu < 75 % LLN

• Homeostáza fosforečnanu vápenatého, o čemž svědčí:

  • Anorganický fosfor mimo normální limity
  • Celkový sérový vápník (lze upravit) mimo normální limity

• Klinicky významné srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

  • Městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (NYHA stupeň ≥ 2)
  • LVEF < 50, jak je stanoveno skenem MUGA nebo ECHO
  • Nekontrolovaná hypertenze (viz pokyny WHO-ISH
  • Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných ventrikulárních arytmií, fibrilace síní, klidové bradykardie nebo poruchy vedení
  • Nestabilní angina pectoris nebo akutní infarkt myokardu ≤ 3 měsíce před zahájením studie
  • QTcF > 480 ms (muži a ženy)
  • Vrozený syndrom dlouhého QT v anamnéze
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do konce gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem hCG.
• Známá pozitivní sérologie na HIV, aktivní hepatitidu B a/nebo aktivní hepatitidu C.