BGJ398 ei-lihakseen invasiivisessa virtsarakon uroteliaalisessa karsinoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Toistuva korkean riskin ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä aiemman intravesikaalisen BCG-hoidon jälkeen, joka täyttää kaikki seuraavat kriteerit:
• Histologisesti dokumentoitu uroteelisyövän diagnoosi, jonka on vahvistanut MSKCC:n patologinen osasto.
• FGFR3-mutaation tai geenifuusion aktivoinnin dokumentaatio CLIA-sertifioidussa laboratoriossa tehdyssä määrityksessä.
• Korkea-asteinen, ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä (NMIBC).
• Kliinisiä todisteita korkea-asteen pTa NMIBC:stä.
• Aiempi intravesikaalinen hoito vähintään yhdellä BCG-induktiojaksolla
• Useita papillaarisia vaurioita, joissa on vähintään yksi merkkikasvaintutkimus (≤1 cm, ei-invasiivinen; tai se voidaan leikata osittain, jotta ei-invasiivinen vaurio ≤1 cm) TAI yksittäinen papillaarileesio, joka soveltuu markkerikasvaintutkimukseen (≤1 cm) , tunkeilematon)
• Potilaan on oltava valmis hyväksymään MSKCC-protokollan 12-245 ("Tumor Genomic Profiling in Patients Evalued for Targeted Cancer Therapy")
• Ikä 18 vuotta tai vanhempi.
• Potilaan tulee olla halukas ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa ja laboratoriotutkimuksia.
• Potilaan tulee pystyä nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavat lääkkeet.
• Karnofskyn suorituskykytila ​​≥80.

• Toipuminen aikaisempien systeemisten syöpähoitojen haittatapahtumista lähtötilanteeseen tai luokkaan 1, paitsi:

  • Hiustenlähtö
  • Stabiili neuropatia, ≤ asteen 2, johtuen aikaisemmasta syöpähoidosta
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten, eli kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä annostelun aikana ja kolmen kuukauden ajan tutkimushoidon lopettamisen jälkeen.

Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

• Täydellinen raittius (kun tämä on sopusoinnussa kohteen ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa). Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
• Naisten sterilisaatio (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman sitä) tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoitoa. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla.
• Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Naispuolisten koehenkilöiden ainoana kumppanina tulee olla vasektomoitu mieskumppani.

• Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmä (a+b, a+c tai b+c):

  1. Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien tai muiden hormonaalisten ehkäisymuotojen käyttö, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %); esimerkiksi hormoninen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy.
  2. Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
  3. Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa.

Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet (OC), ruiskeiset tai implantoidut hormonaaliset menetelmät eivät ole sallittuja ainoana ehkäisymenetelmänä, koska BGJ398:aa ei ole karakterisoitu mahdollisen PK:n ja/tai OC-lääkkeiden tehokkuuden häiritsemisen suhteen.

• Jos nainen ei ole raskaana, hänen on joko:

  • olla postmenopausaalinen, kuten määritellään 12 kuukauden luonnollisena (spontaanina) kuukautisena, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita historiassa), TAI
  • Sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohdinsidonta vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa naisen lisääntymistila on vahvistettava seurantahormonitason arvioinnilla.
• Seksuaalisesti aktiivisten miesten tulee käyttää kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja kolmen kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. He eivät saa saada lasta tänä aikana. Miesten, joille on tehty vasektomia, on myös käytettävä kondomia yhdynnän aikana estääkseen lääkkeen kulkeutumisen siemennesteen kautta.

Poissulkemiskriteerit:

• Kliininen epäily aktiivisesta CIS:stä.
• Todisteet > 1 CIS:n alueesta, joka ei tällä hetkellä liity papillaariseen kasvaimeen.
• Todisteet >7 kasvaimista virtsarakossa.
• Pitkälle edenneen uroteelisyövän historia tai näyttöä, mukaan lukien suurentuneet imusolmukkeet ja/tai etäpesäkkeet.
• Todisteet ylemmän tien uroteelikarsinoomasta.

• Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia viimeisen 3 vuoden aikana paitsi:

  • Riittävästi hoidettu in situ kohdunkaulan karsinooma
  • Ihon ei-melanoomasyöpä
  • Kaikki muut parantavasti hoidetut pahanlaatuiset kasvaimet, joita ei ole hoidettu edellisten 3 kuukauden aikana ja joiden ei odoteta vaativan hoitoa uusiutumiseen tutkimuksen aikana.
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa selektiivisellä FGFR-estäjillä.
• Ruoansulatuskanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun BGJ398:n imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio).
• Aiemmat ja/tai nykyiset todisteet kudosten kalkkeutumisesta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, pehmytkudokset, munuaiset, suolisto, sydänlihas ja keuhkot, lukuun ottamatta kalkkeutuneita imusolmukkeita ja oireetonta verisuonten kalkkeutumista.
• Nykyiset todisteet kalsium/fosfaattihomeostaasin endokriinisistä muutoksista, esim. lisäkilpirauhasen häiriöt, aiemmat lisäkilpirauhasen poisto, kasvaimen hajoaminen, kasvainkalsinoosi jne.
• Lääkkeiden käyttö, jotka lisäävät seerumin fosfori- ja/tai kalsiumpitoisuuksia (esim. kalsium, fosfaatti, D-vitamiini, lisäkilpirauhashormoni;).
• Nykyiset todisteet sarveiskalvon tai verkkokalvon häiriöstä/keratopatiasta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, rakkula-/nauhakeratopatia, sarveiskalvon hankaus, tulehdus/haavauma ja/tai keratokonjunktiviitti, jotka on vahvistettu oftalmologisella tutkimuksella

• Hoito jollakin seuraavista syövän vastaisista hoidoista ennen ensimmäistä BGJ398-annosta ilmoitettujen aikarajojen sisällä:

  • Syklinen kemoterapia (laskimonsisäinen) ajanjaksona, joka on lyhyempi kuin kyseisessä hoidossa käytetty syklin pituus (esim. 6 viikkoa nitrosourealle, mitomysiini-C:lle).
  • Biologinen hoito (esim. vasta-aineet - mukaan lukien bevasitsumabi) ajanjakson aikana, joka on ≤ 5 puoliintumisaikaa tai ≤ 4 viikkoa, sen mukaan, kumpi on lyhyempi, ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
  • Jatkuvat tai ajoittaiset pienimolekyyliset terapeuttiset lääkkeet ajanjakson aikana, joka on ≤ 5 puoliintumisaikaa tai ≤ 4 viikkoa (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
  • Kaikki muut tutkittavat aineet ajanjakson aikana, joka on ≤ 5 puoliintumisaikaa tai lyhyempi kuin kyseisessä hoidossa käytetty syklin pituus tai ≤ 4 viikkoa (sen mukaan, kumpi on lyhin) ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
  • Laajakenttäsädehoito (mukaan lukien terapeuttiset radioisotoopit, kuten strontium 89) ≤ 4 viikkoa tai rajoitettu kenttäsäteily lievitykseen ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan hoitoa aineilla, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A4:n indusoijia tai estäjiä
• Greipin, greippimehun, greippihybridien, pomelojen, granaattiomenien, tähtihedelmien, Sevillan appelsiinien tai vastaavien tuotteiden nauttiminen 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta
• Yrttivalmisteiden/lääkkeiden käyttö (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: mäkikuisma, Kava, efedra (ma huang), gingko bilboa, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, palmetto ja ginseng 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• Lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa ja/tai joihin liittyy Torsades de Pointesin riski 7 päivää ennen ensimmäistä annosta
• Amiodaronin käyttö 90 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta
• Varfariininatriumin tai muiden kumadiinijohdannaisten antikoagulanttien terapeuttisten annosten nykyinen käyttö. Hepariini ja/tai pienimolekyylipainoiset hepariinit ovat sallittuja.

• Riittämätön luuytimen toiminta, josta on osoituksena:

  • ANC <1 000/mm3 [1,0 x 10^9/l]
  • Verihiutaleet < 75 000/mm3 [75 x 10^9/l]
  • Hemoglobiini < 10,0 g/dl

• Maksan ja munuaisten vajaatoiminta, josta on osoituksena:

  • Kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN
  • AST/SGOT ja ALT/SGPT > 2x ULN
  • Seerumin kreatiniini > 1,5 x ULN
  • Laskettu (käyttäen CKD-EPI-yhtälöä) tai mitattu kreatiniinipuhdistuma < 75 % LLN

• Kalsiumfosfaattihomeostaasin osoittavat:

  • Epäorgaaninen fosfori normaalirajojen ulkopuolella
  • Seerumin kokonaiskalsium (voidaan korjata) normaalirajojen ulkopuolella

• Kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Hoitoa vaativa kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-aste ≥ 2)
  • LVEF < 50 määritettynä MUGA-skannauksella tai ECHO:lla
  • Hallitsematon verenpainetauti (katso WHO-ISH:n ohjeita
  • Kliinisesti merkittäviä kammiorytmihäiriöitä, eteisvärinä, lepobradykardia tai johtumishäiriö
  • Epästabiili angina pectoris tai akuutti sydäninfarkti ≤ 3 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
  • QTcF > 480 ms (miehet ja naiset)
  • Synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä
• Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden loppuun asti, vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriotestillä.
• Tunnettu positiivinen serologia HIV:lle, aktiiviselle hepatiitti B:lle ja/tai aktiiviselle hepatiitti C -infektiolle.