Pembrolizumab (Keytruda) 治疗晚期肝细胞癌

纳入标准：

1. 患者必须通过以下其中一项诊断为晚期肝细胞癌 (HCC)：

   • 组织病理学
   • 升高的血清甲胎蛋白 (AFP) >400 ng/ml 和 HCC 特征性磁共振成像 (MRI) 或计算机断层扫描 (CT) 扫描结果
   • 肝硬化和肿瘤至少 1 厘米或更大且没有治愈性治疗选择（移植、切除或消融）的患者的 HCC 特征性三相 MRI 或 CT 扫描结果。
2. RECIST v1.1 定义的可测量疾病（在第 14.0 节中提供）。
3. 先前治疗区域的放射学进展（由 RECIST v1.1 定义）。
4. 也允许受试者拒绝索拉非尼治疗或对索拉非尼不耐受（不耐受定义为索拉非尼≥28 天（不一定是连续的）或索拉非尼引起的≥3 级毒性，通过适当的支持治疗无法解决）。
5. 患者应该至少有一种先前的全身治疗方案失败，其中可能包括索拉非尼。 患者可能在服用索拉非尼后病情进展，不能耐受或拒绝索拉非尼。 被证明拒绝全身化疗或索拉非尼的患者也符合条件。 对先前的全身治疗没有限制。 也允许先前的局部区域治疗，如手术、射频消融或经动脉化疗栓塞，前提是在这些治疗后有进展记录，并且距离上次治疗已过去 ≥ 4 周； （这些不会算作全身治疗）。
6. Child-Pugh 分类，得分≤ 7 分。 标准见附录 G。
7. 年龄 ≥ 18 岁
8. 根据研究者的判断，估计预期寿命至少 ≥ 12 周。
9. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。请参阅附录 C。

10. 足够的骨髓功能定义如下：

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.2 x 10^9/L，
    • 血小板 (PLT) ≥ 50 x 10^9/L

11. 足够的肝功能定义如下：

    • 血清胆红素 < 2 mg/dl
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST/SGOT) ≤ 5 x 正常上限 (ULN)，
    • 丙氨酸转氨酶 (ALT/SGPT) ≤ 5 x ULN

12. 充分凝血定义为：

    • 血清凝血酶原时间 (PT) ≤ 16 秒

13. 足够的肾功能由以下之一定义：

    • 血清肌酐≤ 1.5 x ULN 或
    • （测量或计算）对于血清肌酐水平 > 1.5 x ULN 的患者，肌酐清除率≥ 60 mL/min。
14. 合适的静脉通路以允许进行所有与研究相关的血液采样。
15. 有生育能力的女性受试者 (CBP) 在接受首次研究药物治疗前 3 天内的尿液或血清妊娠必须呈阴性。
16. 性活跃的具有生育潜力的女性必须同意同时采用 2 种医学上公认的高效避孕方法，或者从签署知情同意书到最后一次服用研究药物后 120 天内禁止异性性交。 请参阅附录 H，了解协议批准的高效避孕组合方法。 有生育能力的受试者是那些未经过手术绝育或未月经超过 1 年的受试者。

17. 有生育能力的女性需要进行妊娠试验阴性；具有生育潜力的女性是指满足以下条件的任何女性，无论其性取向如何或是否接受过输卵管结扎：

    • 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或者
    • 至少连续 24 个月没有自然绝经（即，在之前连续 24 个月或 730 天的任何时间有月经）。
18. 必须避免在治疗期间受孕
19. 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法。
20. 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

1. 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
2. 在第一次试验治疗前 2 年内诊断为免疫缺陷或正在接受全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
3. 入组前 28 天内进行过重大外科手术。 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
4. 任何未解决的毒性 > CTCAE 2 级，尽管有最佳护理/支持，来自先前的抗癌治疗，在研究药物首次给药前 28 天内。 [例外：脱发和≤2 级神经病变。]
5. 先前使用抗程序性死亡 (PD)-1、抗 PD-Ligand-(L)-1 或抗 PD-L2 药物进行治疗。
6. 在研究药物首次给药前 4 周内收到抗癌单克隆抗体。
7. 在研究药物首次给药前 4 周内接受过任何其他化学疗法、放射疗法、免疫疗法或抗癌药物、药剂或生物制品的先前治疗。
8. 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
9. 在首次接受研究治疗后 4 周内接受过任何其他针对其癌症的研究药物。
10. 活动性结核杆菌 (TB) 的已知病史。
11. 活动性非感染性肺炎的已知病史或任何证据，或有需要类固醇或当前肺炎的（非感染性）肺炎病史。
12. 人类免疫缺陷病毒 (HIV)、HIV-1/2 抗体的已知病史。
13. 已知对派姆单抗或其任何赋形剂过敏。
14. 已知活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 [例外：先前接受过脑转移治疗的受试者可以参加，前提是他们稳定（没有影像学进展的证据，在研究药物首次给药前至少 4 周并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有证据表明新的或扩大的脑转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 此例外不适用于无论临床稳定性如何都被排除的癌性脑膜炎。]
15. 怀孕或哺乳，或预期在试验的预计持续时间内怀孕或生育孩子，直至最后一剂试验治疗后 120 天。
16. 任何不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常。
17. 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 [例外：已经过潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌，或原位宫颈癌。]
18. 研究者判断可能干扰或限制对研究要求/治疗的依从性的任何其他严重的医学或精神疾病/病症。
19. 在进入研究后 60 天内接受活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 治疗。 [注意：未经治疗的 HCV 阳性受试者符合条件，并且如果在进入研究后 6 个月内在 pembrolizumab 上稳定，则可以考虑开始抗 HCV 治疗，由治疗研究者自行决定。]
20. 具有既往乙型肝炎病毒 (HBV) 证据的 HCC 患者必须满足以下标准才有资格参加研究： 研究入组前 HBV 病毒载量 (VL) <100 IU/mL，并且具有活动性 HBV 的受试者需要接受抗 HBV 抑制≥3 个月，整个治疗期间和治疗后 6 个月。