Pembrolizumab (Keytruda) bei fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

1. Patienten müssen die Diagnose eines fortgeschrittenen hepatozellulären Krebses (HCC) durch einen der folgenden Punkte haben:

   • Histopathologie
   • Erhöhtes Alpha-Fetoprotein (AFP) im Serum > 400 ng/ml und Befunde in der Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT), die für HCC charakteristisch sind
   • Befunde in Dreiphasen-MRT- oder CT-Scans, die für HCC charakteristisch sind, bei Patienten mit Zirrhose und Tumoren von mindestens 1 cm oder mehr, ohne kurative Behandlungsoption (Transplantation, Resektion oder Ablation).
2. Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 (siehe Abschnitt 14.0).
3. Röntgenprogression in zuvor behandelten Bereichen (wie in RECIST v1.1 definiert).
4. Die Verweigerung der Behandlung mit Sorafenib durch den Patienten oder Unverträglichkeit gegenüber Sorafenib sind ebenfalls zulässig (Unverträglichkeit ist definiert als ≥ 28 Tage Sorafenib (nicht notwendigerweise aufeinanderfolgend) oder Toxizität ≥ Grad 3 aufgrund von Sorafenib, die mit angemessener unterstützender Behandlung nicht abklingt).
5. Die Patienten sollten bei mindestens einer vorangegangenen systemischen Therapie, die Sorafenib enthalten könnte, versagt haben. Patienten können unter Sorafenib Fortschritte gemacht haben, Sorafenib nicht vertragen oder Sorafenib abgelehnt haben. Patienten, die nachweislich eine systemische Chemotherapie oder Sorafenib ablehnen, sind ebenfalls geeignet. Keine Begrenzung auf vorherige systemische Therapie. Vorherige lokoregionäre Therapien wie Operationen, Radiofrequenzablation oder transarterielle Chemoembolisation sind ebenfalls zulässig, sofern nach diesen Therapien eine Progression dokumentiert wurde und seit der letzten Therapie ≥4 Wochen vergangen sind; (diese werden nicht als systemische Therapie gezählt).
6. Child-Pugh-Klassifizierung mit einer Punktzahl von ≤ 7 Punkten. Siehe Anhang G für Kriterien.
7. Alter ≥ 18 Jahre
8. Geschätzte Lebenserwartung nach Einschätzung des Prüfarztes von mindestens ≥ 12 Wochen.
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1. Siehe Anhang C.

10. Angemessene Knochenmarkfunktion wie unten definiert:

    • absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,2 x 10^9/l,
    • Blutplättchen (PLT) ≥ 50 x 10^9/L

11. Angemessene Leberfunktion wie unten definiert:

    • Serumbilirubin < 2 mg/dl
    • Aspartattransaminase (AST/SGOT) ≤ 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN),
    • Alanin-Transaminase (ALT/SGPT) ≤ 5 x ULN

12. Angemessene Gerinnung wie definiert durch:

    • Serumprothrombinzeit (PT) ≤ 16 Sekunden

13. Angemessene Nierenfunktion gemäß einer der folgenden Definitionen:

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER
    • (gemessen oder berechnet) Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min bei Patienten mit Serum-Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN.
14. Geeigneter venöser Zugang, um alle studienbezogenen Blutentnahmen zu ermöglichen.
15. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (CBP) müssen innerhalb von 3 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben.
16. Frauen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, entweder 2 medizinisch anerkannte, hochwirksame Verhütungsmethoden gleichzeitig zu praktizieren oder ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten. Siehe Anhang H für protokollzugelassene, hochwirksame Methoden für Kombinationen von Verhütungsmitteln. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.

17. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist ein negativer Schwangerschaftstest erforderlich; Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau, unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung oder ob sie sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat und die die folgenden Kriterien erfüllt:

    • sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder
    • seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten oder 730 Tagen zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte).
18. Eine Empfängnis während der Behandlung muss vermieden werden
19. Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
20. Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
2. Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung. Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
4. Jede ungelöste Toxizität > CTCAE-Grad 2 trotz optimaler Betreuung/Unterstützung durch eine vorherige Krebstherapie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. [Ausnahmen: Alopezie und Neuropathie ≤Grad 2.]
5. Vorherige Therapie mit einem Anti-Programmed Death (PD)-1-, Anti-PD-Ligand-(L)-1- oder Anti-PD-L2-Mittel.
6. Erhalt eines monoklonalen Anti-Krebs-Antikörpers innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
7. Vorherige Behandlung mit einer anderen Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder einem Krebsmedikament, Wirkstoff oder Biologikum innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
8. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
9. Erhalt anderer Prüfpräparate für ihren Krebs ≤4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
10. Bekannte Geschichte von aktivem Bacillus Tuberculosis (TB).
11. Bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis oder Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
12. Bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV), HIV-1/2-Antikörpern.
13. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
14. Bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. [Ausnahme: Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und jegliche neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen dafür neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen haben und mindestens 7 Tage vor der Studienbehandlung keine Steroide verwenden. Diese Ausnahme gilt nicht für karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.]
15. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Kinder zu empfangen oder zu zeugen.
16. Jede unkontrollierte, interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen.
17. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. [Ausnahme: Basalzellkarzinom der Haut oder Plattenepithelkarzinom der Haut, das potenziell kurativ therapiert wurde, oder In-situ-Zervixkarzinom.]
18. Jede andere schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung/Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes/der Prüfärzte wahrscheinlich die Einhaltung der Studienanforderungen/Behandlung beeinträchtigt oder einschränkt.
19. Behandlung des aktiven Hepatitis-C-Virus (HCV) innerhalb von 60 Tagen nach Studieneintritt. [Anmerkung: Unbehandelte HCV-positive Probanden sind geeignet, und wenn die Behandlung mit Pembrolizumab für 6 Monate nach Studieneintritt stabil ist, kann nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes der Beginn einer Anti-HCV-Therapie in Erwägung gezogen werden.]
20. HCC-Patienten mit Nachweis eines früheren Hepatitis-B-Virus (HBV) müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um für die Studie in Frage zu kommen: HBV-Viruslast (VL) < 100 IE/ml vor Studieneinschluss, und Probanden mit aktivem HBV müssen an sein Anti-HBV-Suppression ≥ 3 Monate während der Behandlung und für 6 Monate danach.