Pembrolizumab (Keytruda) i avanceret hepatocellulært karcinom

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have diagnosen fremskreden hepatocellulær cancer (HCC) af en af ​​følgende:

   • Histopatologi
   • Forhøjet serum alfa-føtoprotein (AFP) >400 ng/ml og fund på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller computertomografi (CT) scanninger, der er karakteristiske for HCC
   • Fund på trefase-MR- eller CT-scanninger, der er karakteristiske for HCC hos patienter med cirrose og tumorer på mindst 1 cm eller større, uden en helbredende behandlingsmulighed (transplantation, resektion eller ablation).
2. Målbar sygdom som defineret af RECIST v1.1 (angivet i afsnit 14.0).
3. Radiografisk progression på tidligere behandlede områder (som defineret af RECIST v1.1).
4. Individets afvisning af sorafenibbehandling eller intolerance over for sorafenib er også tilladt (intolerance er defineret som ≥ 28 dage med sorafenib (ikke nødvendigvis på hinanden følgende) eller ≥grad 3 toksicitet på grund af sorafenib, som ikke forsvinder med passende støttende behandling).
5. Patienterne skulle have svigtet mindst én tidligere systemisk behandlingsregime, som kunne omfatte sorafenib. Patienter kan have udviklet sig på sorafenib, været intolerante over for eller nægtet sorafenib. Patienter, der er dokumenteret at nægte systemisk kemoterapi eller sorafenib, er også berettigede. Ingen grænser for forudgående systemisk terapi. Forudgående lokoregional terapi såsom kirurgi, radiofrekvensablation eller transarteriel kemoembolisering er også tilladt, forudsat at progression er blevet dokumenteret efter disse terapier, og der er gået ≥4 uger siden sidste terapi; (disse tælles ikke som systemisk terapi).
6. Child-Pugh Klassifikation med score ≤ 7 point. Se bilag G for kriterier.
7. Alder ≥ 18 år
8. Estimeret forventet levetid, efter Investigators vurdering, på mindst ≥ 12 uger.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1. Se appendiks C.

10. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

    • absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,2 x 10^9/L,
    • blodplader (PLT) ≥ 50 x 10^9/L

11. Tilstrækkelig leverfunktion som defineret nedenfor:

    • serum bilirubin < 2 mg/dl
    • Aspartattransaminase (AST/SGOT) ≤ 5 x øvre normalgrænse (ULN),
    • Alanintransaminase (ALT/SGPT) ≤ 5 x ULN

12. Tilstrækkelig koagulation som defineret af:

    • serumprotrombintid (PT) ≤ 16 sekunder

13. Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret af en af ​​følgende:

    • serum Kreatinin ≤ 1,5 x ULN ELLER
    • (målt eller beregnet) Kreatininclearance ≥ 60 ml/min for patienter med serumkreatininniveauer > 1,5 x ULN.
14. Egnet venøs adgang til at tillade al undersøgelsesrelateret blodprøvetagning.
15. Kvinde i den fødedygtige alder (CBP) skal have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 3 dage før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin.
16. Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive, skal acceptere enten at praktisere 2 medicinsk accepterede yderst effektive præventionsmetoder på samme tid eller afstå fra heteroseksuelt samleje fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Se appendiks H for protokolgodkendte yderst effektive metoder til præventionskombinationer. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.

17. Negativ test for graviditet er påkrævet af kvinder i den fødedygtige alder; En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde, uanset seksuel orientering eller om de har gennemgået tubal ligering, som opfylder følgende kriterier:

    • ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
    • ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder eller 730 dage).
18. Undfangelse under behandling skal undgås
19. Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.
20. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
2. Diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 2 år før den første dosis af forsøgsbehandling.
3. Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før tilmelding. Bemærk: Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen.
4. Enhver uafklaret toksicitet > CTCAE grad 2 på trods af optimal pleje/støtte, fra tidligere anti-cancerterapi, inden for 28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet. [Undtagelser: Alopeci og ≤grad 2 neuropati.]
5. Forudgående behandling med et anti-Programmeret død (PD)-1, anti-PD-Ligand-(L)-1 eller anti-PD-L2-middel.
6. Modtagelse af anti-cancer monoklonalt antistof inden for 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
7. Forudgående behandling med enhver anden kemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller anticancerlægemiddel, middel eller biologisk lægemiddel inden for 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
8. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
9. Modtagelse af andre forsøgsmidler for deres cancer ≤4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
10. Kendt historie med aktiv Bacillus Tuberkulose (TB).
11. Kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis eller har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
12. Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV), HIV-1/2-antistoffer.
13. Kendt overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
14. Kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. [Undtagelse: Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik, i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse gælder ikke for carcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.]
15. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget gennem 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
16. Enhver ukontrolleret, interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi.
17. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. [Undtagelse: Basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, eller in situ livmoderhalskræft.]
18. Enhver anden alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom/tilstand, som efter investigator(erne) kan forventes at forstyrre eller begrænse overholdelse af undersøgelseskrav/behandling.
19. Behandling for aktivt hepatitis C-virus (HCV) inden for 60 dage efter undersøgelsens start. [Bemærk: Ubehandlede HCV-positive forsøgspersoner er kvalificerede, og hvis de er stabile på pembrolizumab i 6 måneder efter påbegyndelse af studiet, kan det overvejes at starte anti-HCV-behandling efter den behandlende investigator.]
20. HCC-patienter med tegn på tidligere hepatitis B-virus (HBV) skal opfylde følgende kriterier for at være berettiget til undersøgelsen: HBV viral load (VL) <100 IE/mL før studieindskrivning, og forsøgspersoner med aktiv HBV skal være på anti-HBV-suppression ≥3 måneder, under hele behandlingen og i 6 måneder efter.