Pembrolizumab (Keytruda) dans le carcinome hépatocellulaire avancé

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent avoir un diagnostic de cancer hépatocellulaire (CHC) avancé par l'un des éléments suivants :

   • Histopathologie
   • Alpha-foetoprotéine sérique élevée (AFP) > 400 ng/ml et résultats d'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou de tomodensitométrie (TDM) caractéristiques du CHC
   • Résultats d'IRM ou de tomodensitogrammes triphasés caractéristiques du CHC chez les patients atteints de cirrhose et de tumeurs d'au moins 1 cm ou plus, sans option de traitement curatif (transplantation, résection ou ablation).
2. Maladie mesurable telle que définie par RECIST v1.1 (fournie à la section 14.0).
3. Progression radiographique sur les zones préalablement traitées (telle que définie par RECIST v1.1).
4. Le refus du sujet pour le traitement au sorafenib ou l'intolérance au sorafenib sont également autorisés (l'intolérance est définie comme ≥ 28 jours de sorafenib (pas nécessairement consécutifs) ou une toxicité ≥grade 3 due au sorafenib qui ne se résout pas avec des soins de soutien appropriés).
5. Les patients doivent avoir échoué à au moins un schéma thérapeutique systémique antérieur pouvant inclure le sorafenib. Les patients peuvent avoir progressé sous sorafenib, être intolérants ou avoir refusé le sorafenib. Les patients qui sont documentés pour refuser la chimiothérapie systémique ou le sorafénib sont également éligibles. Aucune limite au traitement systémique antérieur. Un traitement locorégional antérieur tel qu'une intervention chirurgicale, une ablation par radiofréquence ou une chimioembolisation transartérielle est également autorisé, à condition que la progression ait été documentée après ces traitements et que ≥ 4 semaines se soient écoulées depuis le dernier traitement ; (ceux-ci ne seront pas comptés comme thérapie systémique).
6. Classification de Child-Pugh avec un score ≤ 7 points. Voir l'annexe G pour les critères.
7. Âge ≥ 18 ans
8. Espérance de vie estimée, selon le jugement de l'investigateur, d'au moins ≥ 12 semaines.
9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Voir l'annexe C.

10. Fonction adéquate de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous :

    • nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,2 x 10^9/L,
    • plaquettes (PLT) ≥ 50 x 10^9/L

11. Fonction hépatique adéquate telle que définie ci-dessous :

    • bilirubine sérique < 2 mg/dl
    • Aspartate transaminase (AST/SGOT) ≤ 5 x limite supérieure de la normale (LSN),
    • Alanine transaminase (ALT/SGPT) ≤ 5 x LSN

12. Coagulation adéquate telle que définie par :

    • temps de prothrombine sérique (TP) ≤ 16 secondes

13. Fonction rénale adéquate telle que définie par l'un des éléments suivants :

    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN OU
    • (mesurée ou calculée) Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min pour les patients avec des taux de créatinine sérique > 1,5 x LSN.
14. Accès veineux approprié pour permettre tous les prélèvements sanguins liés à l'étude.
15. Le sujet féminin en âge de procréer (CBP) doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 3 jours précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude.
16. Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives doivent accepter soit de pratiquer 2 méthodes de contraception hautement efficaces médicalement acceptées en même temps, soit de s'abstenir de rapports hétérosexuels à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Voir l'annexe H pour les méthodes très efficaces de combinaisons contraceptives approuvées par le protocole. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.

17. Un test de grossesse négatif est requis pour les femmes en âge de procréer ; Une femme en âge de procréer est toute femme, quelle que soit son orientation sexuelle ou qu'elle ait ou non subi une ligature des trompes, qui répond aux critères suivants :

    • n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou
    • n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs ou 730 jours précédents).
18. La conception pendant le traitement doit être évitée
19. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
20. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
2. Diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 2 ans précédant la première dose du traitement d'essai.
3. Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant l'inscription. Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
4. Toute toxicité non résolue> CTCAE grade 2 malgré des soins / soutien optimaux, d'un traitement anticancéreux antérieur, dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. [Exceptions : alopécie et neuropathie ≤grade 2.]
5. Traitement antérieur avec un agent anti-mort programmée (PD)-1, anti-PD-Ligand-(L)-1 ou anti-PD-L2.
6. Réception d'anticorps monoclonaux anticancéreux dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
7. Traitement antérieur avec toute autre chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie ou médicament, agent ou agent biologique anticancéreux dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
8. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
9. Réception de tout autre agent expérimental pour leur cancer ≤ 4 semaines de la première dose du traitement à l'étude.
10. Antécédents connus de Bacillus Tuberculosis (TB) actif.
11. Antécédents connus ou signes de pneumonie active non infectieuse ou antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou de pneumonie en cours.
12. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), anticorps anti-VIH-1/2.
13. Hypersensibilité connue au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
14. Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse. [Exception : les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie, pendant au moins 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude et que tout symptôme neurologique soit revenu à la valeur initiale), n'aient aucune preuve de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion, et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception ne s'applique pas à la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.]
15. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
16. Toute maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque.
17. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. [Exception : carcinome basocellulaire de la peau ou carcinome épidermoïde de la peau ayant subi un traitement potentiellement curatif, ou cancer in situ du col de l'utérus.]
18. Toute autre maladie / condition médicale ou psychiatrique grave susceptible, de l'avis du ou des enquêteurs, d'interférer ou de limiter le respect des exigences / du traitement de l'étude.
19. Traitement du virus de l'hépatite C (VHC) actif dans les 60 jours suivant l'entrée à l'étude. [Remarque : les sujets positifs pour le VHC non traités sont éligibles et, s'ils sont stables sous pembrolizumab pendant 6 mois après l'entrée dans l'étude, il peut être envisagé de commencer un traitement anti-VHC, à la discrétion de l'investigateur traitant.]
20. Les patients atteints d'un CHC présentant des signes antérieurs de virus de l'hépatite B (VHB) doivent remplir les critères suivants pour être éligibles à l'étude : charge virale du VHB (CV) < 100 UI/mL avant l'inscription à l'étude, et les sujets présentant un VHB actif doivent être sous suppression anti-VHB ≥ 3 mois, tout au long du traitement et pendant 6 mois après.