Pembrolizumabe (Keytruda) no Carcinoma Hepatocelular Avançado

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter diagnóstico de câncer hepatocelular avançado (CHC) por um dos seguintes:

   • Histopatologia
   • Alfafetoproteína (AFP) sérica elevada >400 ng/ml e achados na ressonância magnética (RM) ou tomografia computadorizada (TC) característicos de CHC
   • Achados em RM ou TC de fase tripla característicos de CHC em pacientes com cirrose e tumores de pelo menos 1 cm ou mais, sem opção de tratamento curativo (transplante, ressecção ou ablação).
2. Doença mensurável conforme definido pelo RECIST v1.1 (fornecido na Seção 14.0).
3. Progressão radiográfica em áreas previamente tratadas (conforme definido pelo RECIST v1.1).
4. A recusa do paciente ao tratamento com sorafenibe ou intolerância ao sorafenibe também é permitida (a intolerância é definida como ≥ 28 dias de sorafenibe (não necessariamente consecutivos) ou toxicidade ≥ grau 3 devido ao sorafenibe que não se resolve com cuidados de suporte apropriados).
5. Os pacientes devem ter falhado pelo menos um regime de terapia sistêmica anterior que pode incluir sorafenibe. Os pacientes podem ter progredido com o sorafenibe, ser intolerantes ou recusar o sorafenibe. Pacientes documentados que recusam quimioterapia sistêmica ou sorafenibe também são elegíveis. Não há limite para terapia sistêmica prévia. Terapia locorregional prévia, como cirurgia, ablação por radiofrequência ou quimioembolização transarterial, também é permitida, desde que a progressão tenha sido documentada após essas terapias e ≥4 semanas tenham se passado desde a última terapia; (estes não serão contados como terapia sistêmica).
6. Classificação de Child-Pugh com pontuação ≤ 7 pontos. Consulte o Apêndice G para os critérios.
7. Idade ≥ 18 anos
8. Expectativa de vida estimada, na opinião do Investigador, de pelo menos ≥ 12 semanas.
9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Consulte o Apêndice C.

10. Função adequada da medula óssea conforme definido abaixo:

    • contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,2 x 10^9/L,
    • plaquetas (PLT) ≥ 50 x 10^9/L

11. Função hepática adequada conforme definido abaixo:

    • bilirrubina sérica < 2 mg/dl
    • Aspartato transaminase (AST/SGOT) ≤ 5 x limite superior do normal (LSN),
    • Alanina transaminase (ALT/SGPT) ≤ 5 x LSN

12. Coagulação adequada conforme definido por:

    • tempo de protrombina sérica (PT) ≤ 16 segundos

13. Função renal adequada definida por um dos seguintes:

    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN OU
    • (medido ou calculado) Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min para pacientes com níveis séricos de creatinina > 1,5 x LSN.
14. Acesso venoso adequado para permitir todas as amostras de sangue relacionadas ao estudo.
15. Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar (CBP) deve ter urina negativa ou gravidez sérica dentro de 3 dias antes de receber a primeira dose da medicação do estudo.
16. Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas devem concordar em praticar 2 métodos de contracepção altamente eficazes medicamente aceitos ao mesmo tempo ou abster-se de relações sexuais heterossexuais desde o momento da assinatura do consentimento informado até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo. Consulte o Apêndice H para métodos altamente eficazes de combinações contraceptivas aprovados pelo protocolo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.

17. O teste de gravidez negativo é exigido de mulheres com potencial para engravidar; Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher, independentemente da orientação sexual ou se foi submetida a laqueadura tubária, que atenda aos seguintes critérios:

    • não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou
    • não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores ou 730 dias).
18. A concepção durante o tratamento deve ser evitada
19. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.
20. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
2. Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento experimental.
3. Grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias antes da inscrição. Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
4. Qualquer toxicidade não resolvida > CTCAE grau 2, apesar do cuidado/suporte ideal, de terapia anti-câncer anterior, dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. [Exceções: Alopecia e ≤ neuropatia de grau 2.]
5. Terapia anterior com um agente anti-Morte Programada (PD)-1, anti-PD-Ligand-(L)-1 ou anti-PD-L2.
6. Recebimento do anticorpo monoclonal anti-câncer dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
7. Tratamento prévio com qualquer outra quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou medicamento, agente ou biológico anticancerígeno dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.
8. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
9. Recebimento de qualquer outro agente experimental para seu câncer ≤4 semanas da primeira dose do tratamento do estudo.
10. História conhecida de Bacillus Tuberculosis (TB) ativo.
11. História conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa ou história de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou pneumonite atual.
12. História conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), anticorpos HIV-1/2.
13. Hipersensibilidade conhecida ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
14. Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. [Exceção: Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem, por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não se aplica à meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.]
15. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
16. Qualquer doença intercorrente e descontrolada, incluindo, entre outros, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca.
17. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. [Exceção: carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.]
18. Qualquer outra doença/condição médica ou psiquiátrica grave que possa, no julgamento do(s) investigador(es), interferir ou limitar a conformidade com os requisitos/tratamento do estudo.
19. Tratamento para o vírus da hepatite C (HCV) ativo dentro de 60 dias após a entrada no estudo. [Nota: Indivíduos positivos para HCV não tratados são elegíveis e, se estáveis ​​com pembrolizumabe por 6 meses após a entrada no estudo, pode-se considerar o início da terapia anti-HCV, a critério do investigador responsável pelo tratamento.]
20. Pacientes com CHC com evidência prévia de vírus da hepatite B (HBV) devem preencher os seguintes critérios para serem elegíveis para o estudo: carga viral do HBV (CV) <100 UI/mL antes da inscrição no estudo e indivíduos com HBV ativo precisam estar em tratamento supressão anti-HBV ≥3 meses, durante o tratamento e por 6 meses após.