Pembrolizumab (Keytruda) u pokročilého hepatocelulárního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít diagnózu pokročilého hepatocelulárního karcinomu (HCC) jedním z následujících způsobů:

   • Histopatologie
   • Zvýšený sérový alfa-fetoprotein (AFP) > 400 ng/ml a nálezy na vyšetření magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačovou tomografií (CT) charakteristické pro HCC
   • Nálezy na trojfázových MRI nebo CT vyšetřeních charakteristických pro HCC u pacientů s cirhózou a nádory o velikosti alespoň 1 cm nebo větší, bez možnosti kurativní léčby (transplantace, resekce nebo ablace).
2. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1 (uvedené v části 14.0).
3. Radiografická progrese na dříve ošetřených oblastech (jak je definováno v RECIST v1.1).
4. Odmítnutí léčby sorafenibem ze strany subjektu nebo intolerance sorafenibu jsou také povoleny (nesnášenlivost je definována jako ≥ 28 dní sorafenibu (ne nutně po sobě jdoucí) nebo toxicita ≥ 3. stupně způsobená sorafenibem, která se nevyřeší vhodnou podpůrnou péčí).
5. U pacientů by měl selhat alespoň jeden předchozí režim systémové léčby, který by mohl zahrnovat sorafenib. Pacienti mohli při léčbě sorafenibem progredovat, netolerovali jej nebo sorafenib odmítali. Pacienti, u kterých je zdokumentováno, že odmítají systémovou chemoterapii nebo sorafenib, jsou také způsobilí. Bez omezení předchozí systémové léčby. Předchozí lokoregionální terapie, jako je chirurgický zákrok, radiofrekvenční ablace nebo transarteriální chemoembolizace, jsou rovněž povoleny za předpokladu, že po těchto terapiích byla zdokumentována progrese a od poslední terapie uplynuly ≥ 4 týdny; (nebudou počítány jako systémová terapie).
6. Child-Pugh klasifikace se skóre ≤ 7 bodů. Kritéria viz příloha G.
7. Věk ≥ 18 let
8. Odhadovaná délka života, podle úsudku zkoušejícího, alespoň ≥ 12 týdnů.
9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. Viz Příloha C.

10. Adekvátní funkce kostní dřeně, jak je definováno níže:

    • absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,2 x 10^9/l,
    • krevní destičky (PLT) ≥ 50 x 10^9/l

11. Přiměřená funkce jater, jak je definováno níže:

    • sérový bilirubin < 2 mg/dl
    • Aspartáttransamináza (AST/SGOT) ≤ 5 x horní hranice normálu (ULN),
    • Alanin transamináza (ALT/SGPT) ≤ 5 x ULN

12. Adekvátní koagulace definovaná:

    • sérový protrombinový čas (PT) ≤ 16 sekund

13. Přiměřená funkce ledvin definovaná jedním z následujících:

    • sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN OR
    • (měřeno nebo vypočteno) Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu v séru > 1,5 x ULN.
14. Vhodný žilní přístup, který umožní veškeré odběry krve související se studií.
15. Žena ve fertilním věku (CBP) musí mít negativní těhotenství v moči nebo séru během 3 dnů před podáním první dávky studovaného léku.
16. Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit buď s tím, že budou praktikovat 2 lékařsky uznávané vysoce účinné metody antikoncepce současně, nebo se zdržet heterosexuálního styku od okamžiku podpisu informovaného souhlasu do 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. Viz příloha H pro protokolem schválené vysoce účinné metody kombinací antikoncepce. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.

17. Negativní těhotenský test je vyžadován u žen ve fertilním věku; Žena v plodném věku je každá žena, bez ohledu na sexuální orientaci nebo na to, zda podstoupila podvázání vejcovodů, která splňuje následující kritéria:

    • neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo
    • nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících nebo 730 dnech).
18. Během léčby je třeba se vyvarovat početí
19. Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.
20. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
2. Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 2 let před první dávkou zkušební léčby.
3. Velký chirurgický výkon do 28 dnů před zařazením. Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
4. Jakákoli nevyřešená toxicita > CTCAE stupeň 2 navzdory optimální péči/podporě z předchozí protirakovinné terapie během 28 dnů před první dávkou studovaného léku. [Výjimky: Alopecie a neuropatie ≤ 2. stupně.]
5. Předchozí léčba přípravkem proti programované smrti (PD)-1, anti-PD-Ligand-(L)-1 nebo anti-PD-L2.
6. Příjem protirakovinné monoklonální protilátky během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
7. Předchozí léčba jakoukoli jinou chemoterapií, radioterapií, imunoterapií nebo protirakovinným lékem, látkou nebo biologickým přípravkem během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
8. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
9. Příjem jakýchkoli jiných zkoumaných látek pro jejich rakovinu ≤ 4 týdny první dávky studijní léčby.
10. Známá anamnéza aktivní Bacillus tuberkulózy (TB).
11. Známá anamnéza nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy nebo má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
12. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV), protilátek proti HIV-1/2.
13. Známá přecitlivělost na pembrolizumab nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
14. Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida. [Výjimka: Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením, po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studovaného léku a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nové nebo zvětšující se mozkové metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka se nevztahuje na karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.]
15. Je těhotná nebo kojící nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
16. Jakékoli nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie.
17. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. [Výjimka: bazaliom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, nebo in situ rakovina děložního čípku.]
18. Jakákoli jiná závažná zdravotní nebo psychiatrická nemoc/stav pravděpodobně podle úsudku zkoušejícího narušovat nebo omezovat dodržování požadavků studie/léčby.
19. Léčba aktivního viru hepatitidy C (HCV) do 60 dnů od vstupu do studie. [Poznámka: Neléčení HCV pozitivní jedinci jsou způsobilí, a pokud jsou stabilní na pembrolizumabu po dobu 6 měsíců po vstupu do studie, může být zváženo zahájení anti-HCV terapie, podle uvážení ošetřujícího zkoušejícího.]
20. Pacienti s HCC s prokázaným předchozím virem hepatitidy B (HBV), aby byli způsobilí pro studii, musí splňovat následující kritéria: virová nálož HBV (VL) <100 IU/ml před zařazením do studie a subjekty s aktivní HBV musí být na anti-HBV suprese ≥ 3 měsíce, během léčby a 6 měsíců po ní.