Pembrolizumab (Keytruda) előrehaladott hepatocelluláris karcinómában

Bevételi kritériumok:

1. A betegeknél előrehaladott hepatocelluláris rákot (HCC) kell diagnosztizálni a következők valamelyikével:

   • Szövettan
   • Emelkedett szérum alfa-fetoprotein (AFP) >400 ng/ml és a HCC-re jellemző mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vagy számítógépes tomográfia (CT) leletei
   • A HCC-re jellemző háromfázisú MRI- vagy CT-vizsgálatok eredményei cirrhosisban és legalább 1 cm-es vagy nagyobb daganatban szenvedő betegeknél, gyógyító kezelési lehetőség (transzplantáció, reszekció vagy abláció) nélkül.
2. Mérhető betegség a RECIST v1.1 definíciója szerint (a 14.0 szakaszban található).
3. Radiográfiai progresszió a korábban kezelt területeken (a RECIST v1.1 definíciója szerint).
4. Szintén megengedett a szorafenib-kezelés megtagadása vagy a szorafenib-intolerancia (az intolerancia meghatározása szerint a szorafenib ≥ 28 napos (nem feltétlenül egymást követő) vagy a szorafenib miatti ≥3. fokozatú toxicitás, amely megfelelő szupportív kezeléssel nem szűnik meg).
5. A betegeknek sikertelennek kell lenniük legalább egy korábbi szisztémás terápia során, amely magában foglalhatja a szorafenibet is. A betegek előrehaladhattak a szorafenib kezelésében, intolerálták a szorafenibet, vagy elutasították azt. Azok a betegek is jogosultak, akikről dokumentáltan visszautasítják a szisztémás kemoterápiát vagy a szorafenibet. Nincs korlátozás a korábbi szisztémás terápiára. Korábbi lokoregionális terápia, például műtét, rádiófrekvenciás abláció vagy transzarteriális kemoembolizáció szintén megengedett, feltéve, hogy a progresszió dokumentált ezen terápiák után, és legalább 4 hét telt el az utolsó terápia óta; (ezek nem számítanak szisztémás terápiának).
6. Child-Pugh osztályozás ≤ 7 ponttal. A kritériumokat lásd a G. függelékben.
7. Életkor ≥ 18 év
8. A becsült élettartam a vizsgáló megítélése szerint legalább ≥ 12 hét.
9. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1. Lásd a C. függeléket.

10. Megfelelő csontvelő-funkció az alábbiak szerint:

    • abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,2 x 10^9/l,
    • vérlemezkék (PLT) ≥ 50 x 10^9/L

11. Megfelelő májfunkció az alábbiak szerint:

    • szérum bilirubin < 2 mg/dl
    • aszpartát-transzamináz (AST/SGOT) ≤ a normálérték felső határának (ULN) 5-szöröse,
    • Alanin transzamináz (ALT/SGPT) ≤ 5 x ULN

12. Megfelelő véralvadás a következők szerint:

    • szérum protrombin idő (PT) ≤ 16 másodperc

13. Megfelelő veseműködés a következők egyike szerint:

    • szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN VAGY
    • (mért vagy számított) Kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc azoknál a betegeknél, akiknél a szérum kreatinin szintje > 1,5 x ULN.
14. Megfelelő vénás hozzáférés, amely lehetővé teszi a vizsgálattal kapcsolatos összes vérmintavételt.
15. A fogamzóképes korú női alanynak (CBP) negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lennie a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadását megelőző 3 napon belül.
16. A fogamzóképes, szexuálisan aktív nőknek bele kell egyezniük, hogy vagy két, orvosilag elfogadott, rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak egyidejűleg, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális érintkezéstől a beleegyező nyilatkozat aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig. Lásd a H függeléket a protokoll által jóváhagyott, rendkívül hatékony fogamzásgátló kombinációs módszerekről. Fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruációmentes.

17. Fogamzóképes korú nők esetében negatív terhességi tesztet kell végezni; Fogamzóképes nő az a nő, függetlenül attól, hogy szexuális irányultságú, vagy hogy átesett-e petevezeték-lekötésen, aki megfelel az alábbi kritériumoknak:

    • nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali peteeltávolításon; vagy
    • legalább 24 egymást követő hónapig nem volt természetesen posztmenopauzában (azaz az előző 24 egymást követő hónapban vagy 730 napban bármikor volt menstruációja).
18. A kezelés alatti fogantatást el kell kerülni
19. A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig.
20. Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

1. Aktív autoimmun betegség, amely az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényelt (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
2. Immunhiány diagnózisa, vagy szisztémás szteroid terápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 2 éven belül.
3. Jelentősebb műtéti beavatkozás a beiratkozást megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Ha az alany jelentős műtéten esett át, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
4. Bármilyen megoldatlan toxicitás > CTCAE 2. fokozat az optimális gondozás/támogatás ellenére, a korábbi rákellenes terápia során, a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül. [Kivétel: alopecia és ≤2. fokozatú neuropátia.]
5. Előzetes terápia programozott halál (PD)-1, anti-PD-Ligand-(L)-1 vagy anti-PD-L2 szerrel.
6. A rákellenes monoklonális antitest beérkezése a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül.
7. Bármilyen más kemoterápiával, sugárterápiával, immunterápiával vagy rákellenes gyógyszerrel, szerrel vagy biológiai szerrel végzett előzetes kezelés a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül.
8. Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül. Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.
9. Bármilyen más vizsgált szer átvétele a rák kezelésére ≤ 4 hét a vizsgálati kezelés első adagjától.
10. Az aktív Bacillus Tuberculosis (TB) ismert története.
11. Aktív, nem fertőző tüdőgyulladás ismert anamnézisében vagy bármilyen bizonyítékában, vagy olyan (nem fertőző) tüdőgyulladásban szenvedett, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladás.
12. Humán immunhiány vírus (HIV), HIV-1/2 antitestek ismert története.
13. A pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység.
14. Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás. [Kivétel: A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt legalább 4 héttel a progresszióra utaló jel nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk a új vagy megnagyobbodó agyi áttétek, és nem használnak szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás agyhártyagyulladásra, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt.]
15. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
16. Bármilyen kontrollálatlan, interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart.
17. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. [Kivétel: potenciálisan gyógyító terápián átesett bőr bazálissejtes karcinóma vagy laphámsejtes karcinóma, vagy in situ méhnyakrák.]
18. Bármilyen egyéb súlyos orvosi vagy pszichiátriai betegség/állapot, amely a vizsgáló(k) megítélése szerint valószínűleg befolyásolja vagy korlátozza a vizsgálati követelményeknek/kezelésnek való megfelelést.
19. Az aktív hepatitis C vírus (HCV) kezelése a vizsgálatba lépést követő 60 napon belül. [Megjegyzés: A kezeletlen HCV-pozitív alanyok jogosultak, és ha a vizsgálatba való belépés után 6 hónapig stabil pembrolizumab-kezelésben részesülnek, a kezelő vizsgáló döntése alapján megfontolható a HCV elleni terápia megkezdése.]
20. A korábban hepatitis B vírusra (HBV) szenvedő HCC-betegeknek a következő kritériumoknak kell megfelelniük ahhoz, hogy részt vegyenek a vizsgálatban: HBV vírusterhelés (VL) <100 NE/mL a vizsgálatba való felvétel előtt, és az aktív HBV-ben szenvedő alanyoknak anti-HBV-szuppresszió ≥3 hónapig a kezelés alatt és 6 hónapig azt követően.