Pembrolizumab (Keytruda) bij gevorderd hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten de diagnose van gevorderde hepatocellulaire kanker (HCC) hebben op een van de volgende manieren:

   • Histopathologie
   • Verhoogd serum alfa-fetoproteïne (AFP) >400 ng/ml en bevindingen op magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of computertomografie (CT) scans kenmerkend voor HCC
   • Bevindingen op driefasen MRI- of CT-scans die kenmerkend zijn voor HCC bij patiënten met cirrose en tumoren van minstens 1 cm of groter, zonder curatieve behandelingsoptie (transplantatie, resectie of ablatie).
2. Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 (aangeboden in Sectie 14.0).
3. Radiografische progressie op eerder behandelde gebieden (zoals gedefinieerd door RECIST v1.1).
4. Weigering van de patiënt voor behandeling met sorafenib of intolerantie voor sorafenib zijn ook toegestaan ​​(intolerantie wordt gedefinieerd als ≥ 28 dagen sorafenib (niet noodzakelijkerwijs opeenvolgend) of ≥ graad 3 toxiciteit als gevolg van sorafenib die niet verdwijnt met passende ondersteunende zorg).
5. Bij patiënten had ten minste één eerder systemisch therapieregime, waaronder sorafenib, gefaald moeten hebben. Patiënten kunnen vooruitgang hebben geboekt op sorafenib, intolerantie hebben gehad voor sorafenib of hebben geweigerd. Patiënten waarvan is gedocumenteerd dat ze systemische chemotherapie of sorafenib weigeren, komen ook in aanmerking. Geen limiet aan eerdere systemische therapie. Voorafgaande locoregionale therapie zoals chirurgie, radiofrequente ablatie of transarteriële chemo-embolisatie is ook toegestaan, op voorwaarde dat na deze therapieën progressie is gedocumenteerd en er ≥4 weken zijn verstreken sinds de laatste therapie; (deze tellen niet mee als systemische therapie).
6. Child-Pugh-classificatie met score ≤ 7 punten. Zie Bijlage G voor criteria.
7. Leeftijd ≥ 18 jaar
8. Geschatte levensverwachting, naar het oordeel van de Onderzoeker, van ten minste ≥ 12 weken.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1. Zie bijlage C.

10. Adequate beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

    • absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,2 x 10^9/L,
    • bloedplaatjes (PLT) ≥ 50 x 10^9/L

11. Adequate leverfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

    • serumbilirubine < 2 mg/dl
    • Aspartaattransaminase (AST/SGOT) ≤ 5 x bovengrens van normaal (ULN),
    • Alaninetransaminase (ALAT/SGPT) ≤ 5 x ULN

12. Adequate coagulatie zoals gedefinieerd door:

    • serum protrombinetijd (PT) ≤ 16 seconden

13. Adequate nierfunctie zoals gedefinieerd door een van de volgende:

    • serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN OF
    • (gemeten of berekend) Creatinineklaring ≥ 60 ml/min voor patiënten met serumcreatininespiegels > 1,5 x ULN.
14. Geschikte veneuze toegang om alle studiegerelateerde bloedafnames mogelijk te maken.
15. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd (CBP) moeten een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben binnen 3 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
16. Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn, moeten ermee instemmen om ofwel 2 medisch aanvaarde zeer effectieve anticonceptiemethodes tegelijkertijd te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele omgang vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Zie Bijlage H voor protocol-goedgekeurde zeer effectieve methoden van anticonceptiecombinaties. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.

17. Een negatieve zwangerschapstest is vereist voor vrouwen die zwanger kunnen worden; Een vrouw die kinderen kan krijgen, is elke vrouw, ongeacht seksuele geaardheid of al dan niet een afbinding van de eileiders, die aan de volgende criteria voldoet:

    • geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of
    • gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. op enig moment menstrueerde in de voorafgaande 24 opeenvolgende maanden of 730 dagen).
18. Conceptie tijdens de behandeling moet worden vermeden
19. Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.
20. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
2. Diagnose van immunodeficiëntie of systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
3. Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving. Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
4. Elke onopgeloste toxiciteit > CTCAE graad 2 ondanks optimale zorg/ondersteuning, van eerdere antikankertherapie, binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. [Uitzonderingen: Alopecia en ≤graad 2 neuropathie.]
5. Eerdere therapie met een middel tegen geprogrammeerde dood (PD)-1, anti-PD-Ligand-(L)-1 of anti-PD-L2.
6. Ontvangst van monoklonaal antilichaam tegen kanker binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
7. Eerdere behandeling met een andere chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie of antikankergeneesmiddel, middel of biologisch middel binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
9. Ontvangst van andere onderzoeksgeneesmiddelen voor hun kanker ≤4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
10. Bekende geschiedenis van actieve Bacillus Tuberculose (tbc).
11. Bekende voorgeschiedenis van, of enig bewijs van actieve, niet-infectieuze pneumonitis of heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of huidige pneumonitis.
12. Bekende geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hiv-1/2-antilichamen.
13. Bekende overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen.
14. Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. [Uitzondering: Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming, gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd tot baseline), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering is niet van toepassing op carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.]
15. Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
16. Elke ongecontroleerde, bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen.
17. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. [Uitzondering: basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatief is behandeld, of in situ baarmoederhalskanker.]
18. Elke andere ernstige medische of psychiatrische ziekte/aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker(s) waarschijnlijk de naleving van de studievereisten/behandeling zal belemmeren of beperken.
19. Behandeling voor actief hepatitis C-virus (HCV) binnen 60 dagen na deelname aan de studie. [Opmerking: onbehandelde HCV-positieve proefpersonen komen in aanmerking en indien stabiel op pembrolizumab gedurende 6 maanden na aanvang van het onderzoek, kan worden overwogen om anti-HCV-therapie te starten, ter beoordeling van de behandelend onderzoeker.]
20. HCC-patiënten met bewijs van eerder hepatitis B-virus (HBV) moeten aan de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor het onderzoek: HBV-virale belasting (VL) <100 IE/ml vóór deelname aan het onderzoek, en proefpersonen met actieve HBV moeten op anti-HBV-suppressie ≥3 maanden, tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden daarna.