Pembrolizumab (Keytruda) nel carcinoma epatocellulare avanzato

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere una diagnosi di carcinoma epatocellulare avanzato (HCC) da uno dei seguenti:

   • Istopatologia
   • Elevata alfa-fetoproteina sierica (AFP) >400 ng/ml e risultati alla risonanza magnetica (MRI) o alla tomografia computerizzata (TC) caratteristici dell'HCC
   • Risultati su scansioni MRI o TC in tripla fase caratteristici dell'HCC in pazienti con cirrosi e tumori di almeno 1 cm o più, senza un'opzione di trattamento curativo (trapianto, resezione o ablazione).
2. Malattia misurabile come definita da RECIST v1.1 (fornita nella Sezione 14.0).
3. Progressione radiografica su aree precedentemente trattate (come definito da RECIST v1.1).
4. È consentito anche il rifiuto del soggetto per il trattamento con sorafenib o l'intolleranza a sorafenib (l'intolleranza è definita come ≥ 28 giorni di sorafenib (non necessariamente consecutivi) o tossicità di grado ≥ 3 dovuta a sorafenib che non si risolve con un'adeguata terapia di supporto).
5. I pazienti devono aver fallito almeno un precedente regime di terapia sistemica che potrebbe includere sorafenib. I pazienti possono essere progrediti con sorafenib, essere stati intolleranti o rifiutare sorafenib. Sono ammissibili anche i pazienti che sono documentati per rifiutare la chemioterapia sistemica o il sorafenib. Nessun limite alla precedente terapia sistemica. Sono consentite anche precedenti terapie locoregionali come chirurgia, ablazione con radiofrequenza o chemioembolizzazione transarteriosa, a condizione che la progressione sia stata documentata dopo queste terapie e siano trascorse ≥4 settimane dall'ultima terapia; (questi non saranno conteggiati come terapia sistemica).
6. Classificazione Child-Pugh con punteggio ≤ 7 punti. Vedere l'Appendice G per i criteri.
7. Età ≥ 18 anni
8. Aspettativa di vita stimata, a giudizio dello Sperimentatore, di almeno ≥ 12 settimane.
9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1. Vedere Appendice C.

10. Adeguata funzione del midollo osseo come definito di seguito:

    • conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,2 x 10^9/L,
    • piastrine (PLT) ≥ 50 x 10^9/L

11. Adeguata funzionalità epatica come definita di seguito:

    • bilirubina sierica < 2 mg/dl
    • Aspartato transaminasi (AST/SGOT) ≤ 5 x limite superiore della norma (ULN),
    • Alanina transaminasi (ALT/SGPT) ≤ 5 x ULN

12. Coagulazione adeguata come definita da:

    • tempo di protrombina sierica (PT) ≤ 16 secondi

13. Adeguata funzionalità renale come definita da uno dei seguenti:

    • creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN OR
    • (misurata o calcolata) Clearance della creatinina ≥ 60 mL/min per pazienti con livelli di creatinina sierica > 1,5 x ULN.
14. Accesso venoso adeguato per consentire tutti i prelievi di sangue correlati allo studio.
15. Il soggetto di sesso femminile in età fertile (CBP) deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 3 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio.
16. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive devono accettare di praticare contemporaneamente 2 metodi contraccettivi altamente efficaci accettati dal punto di vista medico o astenersi da rapporti eterosessuali dal momento della firma del consenso informato fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Vedere l'Appendice H per i metodi altamente efficaci di combinazioni contraccettive approvati dal protocollo. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.

17. Il test di gravidanza negativo è richiesto per le donne in età fertile; Una donna in età fertile è qualsiasi donna, indipendentemente dall'orientamento sessuale o dal fatto che abbia subito la legatura delle tube, che soddisfi i seguenti criteri:

    • non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale; O
    • non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi o 730 giorni).
18. Il concepimento durante il trattamento deve essere evitato
19. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.
20. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
2. - Diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 2 anni prima della prima dose del trattamento di prova.
3. Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima dell'arruolamento. Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
4. - Qualsiasi tossicità irrisolta > Grado 2 CTCAE nonostante cure/supporto ottimali, dalla precedente terapia antitumorale, entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. [Eccezioni: alopecia e neuropatia di grado ≤ 2.]
5. Terapia precedente con un agente anti-morte programmata (PD)-1, anti-PD-Ligand-(L)-1 o anti-PD-L2.
6. Ricezione di anticorpi monoclonali antitumorali entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
7. Precedente trattamento con qualsiasi altra chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o farmaco antitumorale, agente o biologico entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
8. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
9. Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale per il loro cancro ≤4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
10. Storia nota di Bacillus Tuberculosis (TB) attivo.
11. Storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva o ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
12. Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), anticorpi HIV-1/2.
13. Ipersensibilità nota a pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
14. Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. [Eccezione: i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging, per almeno 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non si applica alla meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.]
15. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
16. Qualsiasi malattia incontrollata e intercorrente inclusa ma non limitata a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca.
17. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. [Eccezione: carcinoma a cellule basali della pelle o carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o cancro cervicale in situ.]
18. Qualsiasi altra malattia/condizione medica o psichiatrica grave che, a giudizio dello/degli sperimentatore/i, possa interferire o limitare la conformità con i requisiti/trattamento dello studio.
19. Trattamento per il virus dell'epatite C attivo (HCV) entro 60 giorni dall'ingresso nello studio. [Nota: i soggetti positivi all'HCV non trattati sono idonei e, se stabili con pembrolizumab per 6 mesi dopo l'ingresso nello studio, si può prendere in considerazione l'avvio della terapia anti-HCV, a discrezione dello sperimentatore curante.]
20. I pazienti con HCC con evidenza di precedente virus dell'epatite B (HBV) devono soddisfare i seguenti criteri per essere ammessi allo studio: carica virale HBV (VL) <100 UI/mL prima dell'arruolamento nello studio e i soggetti con HBV attivo devono essere in soppressione anti-HBV ≥3 mesi, durante il trattamento e per 6 mesi dopo.