Pembrolizumab (Keytruda) w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć rozpoznanie zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego (HCC) na podstawie jednego z poniższych badań:

   • Histopatologia
   • Podwyższone stężenie alfa-fetoproteiny (AFP) w surowicy >400 ng/ml oraz wyniki badań rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografii komputerowej (CT) charakterystyczne dla HCC
   • Wyniki trójfazowego rezonansu magnetycznego lub tomografii komputerowej charakterystyczne dla HCC u pacjentów z marskością wątroby i guzami o wielkości co najmniej 1 cm, bez możliwości wyleczenia (przeszczep, resekcja lub ablacja).
2. Mierzalna choroba zgodnie z definicją RECIST v1.1 (podana w części 14.0).
3. Progresja radiograficzna na wcześniej leczonych obszarach (zgodnie z definicją RECIST v1.1).
4. Dopuszczalna jest również odmowa pacjenta na leczenie sorafenibem lub nietolerancja sorafenibu (nietolerancja definiowana jest jako ≥ 28 dni sorafenibu (niekoniecznie pod rząd) lub toksyczność ≥ 3. stopnia spowodowana sorafenibem, która nie ustępuje po zastosowaniu odpowiedniego leczenia podtrzymującego).
5. Pacjenci powinni mieć niepowodzenie co najmniej jeden wcześniejszy schemat leczenia ogólnoustrojowego, który mógł obejmować sorafenib. Pacjenci mogli mieć postęp w leczeniu sorafenibem, nie tolerować sorafenibu lub odmawiać przyjmowania sorafenibu. Kwalifikują się również pacjenci, u których udokumentowano, że odmówili chemioterapii ogólnoustrojowej lub sorafenibu. Brak ograniczeń w stosunku do wcześniejszej terapii systemowej. Dozwolona jest również wcześniejsza terapia lokoregionalna, taka jak zabieg chirurgiczny, ablacja prądem o częstotliwości radiowej lub chemoembolizacja przeztętnicza, pod warunkiem udokumentowania progresji po tych terapiach, a od ostatniej terapii upłynęły ≥4 tygodnie; (nie będą one liczone jako terapia ogólnoustrojowa).
6. Klasyfikacja Child-Pugh z wynikiem ≤ 7 punktów. Patrz Dodatek G dla kryteriów.
7. Wiek ≥ 18 lat
8. Szacowana oczekiwana długość życia, w ocenie Badacza, co najmniej ≥ 12 tygodni.
9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1. Patrz Załącznik C.

10. Odpowiednia czynność szpiku kostnego zdefiniowana poniżej:

    • bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,2 x 10^9/l,
    • płytki krwi (PLT) ≥ 50 x 10^9/l

11. Odpowiednia czynność wątroby, jak zdefiniowano poniżej:

    • bilirubina w surowicy < 2 mg/dl
    • Transaminaza asparaginianowa (AST/SGOT) ≤ 5 x górna granica normy (GGN),
    • Transaminaza alaninowa (ALT/SGPT) ≤ 5 x GGN

12. Odpowiednia koagulacja określona przez:

    • czas protrombinowy w surowicy (PT) ≤ 16 sekund

13. Odpowiednia czynność nerek określona przez jedno z poniższych kryteriów:

    • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN LUB
    • (zmierzony lub obliczony) Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 x GGN.
14. Odpowiedni dostęp żylny, aby umożliwić pobieranie wszystkich próbek krwi związanych z badaniem.
15. Kobieta w wieku rozrodczym (CBP) musi mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 3 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.
16. Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie, muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 2 akceptowanych medycznie wysoce skutecznych metod antykoncepcji lub powstrzymać się od współżycia heteroseksualnego od momentu podpisania świadomej zgody do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Załącznik H zawiera zatwierdzone przez protokół wysoce skuteczne metody złożonej antykoncepcji. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.

17. U kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego; Kobietą w wieku rozrodczym jest każda kobieta, bez względu na orientację seksualną oraz to, czy przeszła podwiązanie jajowodów, która spełnia następujące kryteria:

    • nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; Lub
    • nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy lub 730 dni).
18. Należy unikać poczęcia podczas leczenia
19. Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.
20. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
2. Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub innej formy leczenia immunosupresyjnego w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
3. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed rejestracją. Uwaga: Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
4. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność > stopień 2 wg CTCAE pomimo optymalnej opieki/wsparcia z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. [Wyjątki: łysienie i neuropatia ≤2 stopnia.]
5. Wcześniejsza terapia środkiem anty-Programmed Death (PD)-1, anty-PD-Ligand-(L)-1 lub anty-PD-L2.
6. Otrzymanie przeciwnowotworowego przeciwciała monoklonalnego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
7. Wcześniejsze leczenie jakąkolwiek inną chemioterapią, radioterapią, immunoterapią lub lekiem przeciwnowotworowym, środkiem lub lekiem biologicznym w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
8. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
9. Przyjmowanie jakichkolwiek innych badanych leków na raka ≤4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku.
10. Znana historia aktywnego Bacillus tuberculosis (TB).
11. Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc lub przebyte (niezakaźne) zapalenie płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
12. Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), przeciwciała HIV-1/2.
13. Znana nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
14. Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. [Wyjątek: pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych, przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie dotyczy rakowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.]
15. Jest w ciąży lub karmi piersią, spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
16. Każda niekontrolowana, współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca.
17. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. [Wyjątek: rak podstawnokomórkowy skóry lub rak płaskonabłonkowy skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub rak szyjki macicy in situ.]
18. Wszelkie inne poważne choroby/stany medyczne lub psychiczne, które w ocenie badacza mogą zakłócać lub ograniczać przestrzeganie wymogów badania/leczenia.
19. Leczenie aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) w ciągu 60 dni od włączenia do badania. [Uwaga: nieleczeni pacjenci z dodatnim wynikiem HCV kwalifikują się, a jeśli stan ich zdrowia utrzymuje się na pembrolizumabie przez 6 miesięcy po włączeniu do badania, można rozważyć rozpoczęcie leczenia anty-HCV, według uznania prowadzącego badacza.]
20. Aby kwalifikować się do badania, pacjenci z HCC z potwierdzonym wcześniej zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) muszą spełniać następujące kryteria: miano wirusa HBV (VL) <100 j.m./ml przed włączeniem do badania, a osoby z aktywnym HBV muszą być na supresja anty-HBV ≥3 miesiące w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.