Pembrolizumab (Keytruda) en el carcinoma hepatocelular avanzado

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener un diagnóstico de cáncer hepatocelular avanzado (HCC) por uno de los siguientes:

   • Histopatología
   • Alfafetoproteína sérica elevada (AFP) >400 ng/ml y hallazgos en resonancia magnética nuclear (RMN) o tomografía computarizada (TC) característicos de HCC
   • Hallazgos en resonancia magnética o tomografía computarizada de fase triple característicos de CHC en pacientes con cirrosis y tumores de al menos 1 cm o más, sin una opción de tratamiento curativo (trasplante, resección o ablación).
2. Enfermedad medible según lo definido por RECIST v1.1 (proporcionado en la Sección 14.0).
3. Progresión radiográfica en áreas previamente tratadas (según lo definido por RECIST v1.1).
4. También se permite el rechazo del sujeto al tratamiento con sorafenib o la intolerancia al sorafenib (la intolerancia se define como ≥ 28 días de sorafenib (no necesariamente consecutivos) o ≥ toxicidad de grado 3 debido a sorafenib que no se resuelve con el cuidado de apoyo adecuado).
5. Los pacientes deben haber fallado al menos en un régimen de terapia sistémica anterior que podría incluir sorafenib. Los pacientes pueden haber progresado con sorafenib, ser intolerantes o rechazar el sorafenib. Los pacientes que están documentados para rechazar la quimioterapia sistémica o sorafenib también son elegibles. No hay límite para la terapia sistémica previa. También se permite la terapia locorregional previa como cirugía, ablación por radiofrecuencia o quimioembolización transarterial, siempre que se haya documentado progresión después de estas terapias y hayan transcurrido ≥4 semanas desde la última terapia; (estos no se contarán como terapia sistémica).
6. Clasificación Child-Pugh con puntuación ≤ 7 puntos. Consulte el Apéndice G para conocer los criterios.
7. Edad ≥ 18 años
8. Esperanza de vida estimada, a juicio del Investigador, de al menos ≥ 12 semanas.
9. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1. Consulte el Apéndice C.

10. Función adecuada de la médula ósea como se define a continuación:

    • recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,2 x 10^9/L,
    • plaquetas (PLT) ≥ 50 x 10^9/L

11. Función hepática adecuada como se define a continuación:

    • bilirrubina sérica < 2 mg/dl
    • Aspartato transaminasa (AST/SGOT) ≤ 5 x límite superior normal (LSN),
    • Alanina transaminasa (ALT/SGPT) ≤ 5 x LSN

12. Coagulación adecuada definida por:

    • tiempo de protrombina sérica (TP) ≤ 16 segundos

13. Función renal adecuada definida por uno de los siguientes:

    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN O
    • (medido o calculado) Depuración de creatinina ≥ 60 ml/min para pacientes con niveles de creatinina sérica > 1,5 x LSN.
14. Acceso venoso adecuado para permitir todas las muestras de sangre relacionadas con el estudio.
15. La mujer en edad fértil (CBP) debe tener un embarazo de orina o suero negativo dentro de los 3 días anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio.
16. Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas deben aceptar practicar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos médicamente aceptados al mismo tiempo o abstenerse de tener relaciones heterosexuales desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Consulte el Apéndice H para conocer los métodos de combinación anticonceptiva altamente efectivos aprobados por el protocolo. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.

17. Se requiere una prueba de embarazo negativa para las mujeres en edad fértil; Una mujer en edad fértil es cualquier mujer, independientemente de su orientación sexual o si se ha sometido a una ligadura de trompas, que cumple con los siguientes criterios:

    • no se ha sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral; o
    • no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores o 730 días).
18. Debe evitarse la concepción durante el tratamiento.
19. Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
20. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
2. Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
3. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días anteriores a la inscripción. Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
4. Cualquier toxicidad no resuelta > grado 2 de CTCAE a pesar de atención/apoyo óptimos, de terapia anticancerígena anterior, dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. [Excepciones: alopecia y neuropatía ≤grado 2.]
5. Terapia previa con un agente anti-muerte programada (PD)-1, anti-PD-ligand-(L)-1 o anti-PD-L2.
6. Recepción de anticuerpos monoclonales contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
7. Tratamiento previo con cualquier otra quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o fármaco, agente o producto biológico contra el cáncer en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
9. Recibir cualquier otro agente en investigación para su cáncer ≤4 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio.
10. Antecedentes conocidos de Bacillus Tuberculosis (TB) activa.
11. Antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis no infecciosa activa o tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
12. Antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), anticuerpos contra el VIH-1/2.
13. Hipersensibilidad conocida a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.
14. Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. [Excepción: los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imagen, durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no se aplica a la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.]
15. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del ensayo hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
16. Cualquier enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca.
17. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. [Excepción: carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa, o cáncer de cuello uterino in situ.]
18. Cualquier otra enfermedad o afección médica o psiquiátrica grave que, a juicio del o de los investigadores, pueda interferir o limitar el cumplimiento de los requisitos o el tratamiento del estudio.
19. Tratamiento para el virus de la hepatitis C (VHC) activo dentro de los 60 días posteriores al ingreso al estudio. [Nota: los sujetos VHC positivos no tratados son elegibles, y si se mantienen estables con pembrolizumab durante 6 meses después del ingreso al estudio, se puede considerar comenzar la terapia anti-VHC, a discreción del investigador tratante].
20. Los pacientes con CHC con evidencia de virus de hepatitis B (VHB) previo deben cumplir con los siguientes criterios para ser elegibles para el estudio: carga viral (VL) de VHB <100 UI/mL antes de la inscripción en el estudio, y los sujetos con VHB activo deben estar en supresión de anti-VHB ≥3 meses, durante todo el tratamiento y durante los 6 meses posteriores.