Пембролизумаб (Кейтруда) при распространенной гепатоцеллюлярной карциноме

Критерии включения:

1. У пациентов должен быть диагностирован распространенный гепатоцеллюлярный рак (ГЦК) по одному из следующих признаков:

   • гистопатология
   • Повышенный уровень сывороточного альфа-фетопротеина (АФП) >400 нг/мл и результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ), характерные для ГЦК
   • Результаты трехфазной МРТ или КТ, характерные для ГЦК, у пациентов с циррозом печени и опухолями размером не менее 1 см и более без возможности радикального лечения (трансплантация, резекция или абляция).
2. Поддающееся измерению заболевание согласно определению RECIST v1.1 (предусмотрено в Разделе 14.0).
3. Рентгенологическое прогрессирование на ранее обработанных участках (согласно RECIST v1.1).
4. Также допускается отказ субъекта от лечения сорафенибом или непереносимость сорафениба (непереносимость определяется как ≥ 28 дней приема сорафениба (не обязательно последовательных) или токсичность ≥ 3 степени из-за сорафениба, которая не проходит при соответствующей поддерживающей терапии).
5. У пациентов должна была быть неэффективна по крайней мере одна предыдущая схема системной терапии, которая могла включать сорафениб. Пациенты могли прогрессировать на сорафенибе, иметь непереносимость или отказываться от сорафениба. Пациенты, которые документально отказываются от системной химиотерапии или сорафениба, также имеют право на участие. Нет ограничений на предшествующую системную терапию. Предварительная местно-регионарная терапия, такая как хирургическое вмешательство, радиочастотная абляция или трансартериальная химиоэмболизация, также разрешена при условии, что после этих методов лечения было документально подтверждено прогрессирование и прошло ≥4 недель с момента последней терапии; (это не будет считаться системной терапией).
6. Классификация Чайлд-Пью с оценкой ≤ 7 баллов. См. Приложение G для критериев.
7. Возраст ≥ 18 лет
8. Предполагаемая продолжительность жизни, по мнению исследователя, не менее ≥ 12 недель.
9. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1. См. Приложение C.

10. Адекватная функция костного мозга, как определено ниже:

    • абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,2 x 10 ^ 9 / л,
    • тромбоциты (PLT) ≥ 50 x 10^9/л

11. Адекватная функция печени, как определено ниже:

    • билирубин сыворотки < 2 мг/дл
    • Аспартаттрансаминаза (АСТ/SGOT) ≤ 5 x верхний предел нормы (ВГН),
    • Аланиновая трансаминаза (ALT/SGPT) ≤ 5 x ULN

12. Адекватная коагуляция определяется по:

    • протромбиновое время сыворотки (PT) ≤ 16 секунд

13. Адекватная функция почек, определяемая одним из следующих признаков:

    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ
    • (измеренный или рассчитанный) Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке > 1,5 x ULN.
14. Подходящий венозный доступ для взятия всех проб крови, связанных с исследованием.
15. Женщина-субъект детородного возраста (CBP) должна иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 3 дней до получения первой дозы исследуемого препарата.
16. Женщины детородного возраста, ведущие активную половую жизнь, должны согласиться либо применять 2 признанных с медицинской точки зрения высокоэффективных метода контрацепции одновременно, либо воздерживаться от гетеросексуальных контактов с момента подписания информированного согласия в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. См. Приложение H для одобренных протоколом высокоэффективных комбинированных методов контрацепции. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.

17. Отрицательный тест на беременность требуется от женщин детородного возраста; Женщина детородного возраста - это любая женщина, независимо от сексуальной ориентации или перевязки маточных труб, которая соответствует следующим критериям:

    • не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или
    • не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд или 730 дней).
18. Следует избегать зачатия во время лечения
19. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
20. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
2. Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 2 лет до первой дозы пробного лечения.
3. Серьезная хирургическая процедура в течение 28 дней до включения в исследование. Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до начала терапии.
4. Любая нерешенная токсичность > CTCAE степени 2, несмотря на оптимальный уход/поддержку, после предыдущей противораковой терапии в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. [Исключения: алопеция и невропатия ≤2 степени.]
5. Предшествующая терапия препаратами против запрограммированной смерти (PD)-1, анти-PD-лиганд-(L)-1 или анти-PD-L2.
6. Получение противораковых моноклональных антител в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
7. Предшествующее лечение любой другой химиотерапией, лучевой терапией, иммунотерапией или противоопухолевым препаратом, агентом или биологическим препаратом в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
8. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
9. Прием любых других исследуемых препаратов для лечения рака ≤4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
10. Известный анамнез активной бациллы туберкулеза (ТБ).
11. Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита или наличие в анамнезе (неинфекционного) пневмонита, требующего применения стероидов, или текущего пневмонита.
12. Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), антител к ВИЧ-1/2.
13. Известная гиперчувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
14. Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. [Исключение: субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации, в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новые или увеличивающиеся метастазы в головной мозг и не использующие стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не распространяется на карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.]
15. Беременность или кормление грудью, ожидание зачатия или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
16. Любое неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию.
17. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. [Исключение: базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, подвергшаяся потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.]
18. Любое другое серьезное медицинское или психиатрическое заболевание/состояние, которое, по мнению исследователя (исследователей), может помешать или ограничить соблюдение требований исследования/лечения.
19. Лечение активного вируса гепатита С (ВГС) в течение 60 дней после включения в исследование. [Примечание: нелеченные ВГС-положительные субъекты имеют право на участие, и если они стабильны на фоне приема пембролизумаба в течение 6 месяцев после включения в исследование, может быть рассмотрен вопрос о начале антиВГС-терапии по усмотрению лечащего исследователя.]
20. Пациенты с ГЦР с признаками предшествующего вируса гепатита В (ВГВ) должны соответствовать следующим критериям, чтобы иметь право на участие в исследовании: Вирусная нагрузка ВГВ (ВН) <100 МЕ/мл до включения в исследование, а субъекты с активным ВГВ должны принимать супрессия анти-ВГВ ≥3 мес на протяжении всего лечения и в течение 6 мес после него.