NSCLC 患者二线治疗的合理表观遗传免疫疗法：PRECISE 试验 (PRECISE)
2024年8月14日 更新者：Yogen Saunthararajah、Case Comprehensive Cancer Center
Nivolumab 的 II 期评估，一种免疫检查点抑制剂单独或与口服地西他滨/四氢尿苷联合作为非小细胞肺癌的二线治疗
本研究的目的是评估研究药物四氢尿苷-地西他滨 (THU-Dec) 联合纳武单抗治疗是否比单独使用纳武单抗治疗 NSCLC 患者更有效。
地西他滨是一种研究（实验）药物，通过消耗 DNA 甲基转移酶 1 (DNMT1) 发挥作用。 DNMT1 是一种引起化学变化的酶或蛋白质，通常在癌症中增加。 阻断 DNMT1 已被证明可以减少肿瘤形成。 地西他滨在这项研究中是实验性的，因为它没有被食品和药物管理局 (FDA) 批准用于肺癌患者。 FDA 批准地西他滨用于治疗患有称为骨髓增生异常综合征（MDS，一种骨髓不能正常制造血细胞的疾病）的血液病患者。
THU 是一种研究（实验）药物，通过阻断分解地西他滨的酶起作用。 这种酶在身体的实体组织中高度表达，限制了地西他滨在这些组织中的分布，包括实体癌组织。 因此，THU 会增加细胞暴露于地西他滨的时间。 这个想法是，THU 还会增加肺癌细胞暴露于地西他滨的时间。 THU 是实验性的，因为它也没有得到 FDA 的批准，尽管它已广泛用于临床试验，包括一些癌症试验。
研究概览
详细说明
主要目标：确定非细胞毒性口服 THU-Dec 与 nivolumab 联合使用时是否可以提高 nivolumab 的客观反应率
次要目标：
i) 评估口服 THU-Dec 与 nivolumab 联合使用时的临床疗效终点和毒性 ii) 评估转移性 NSCLC 患者中 T 细胞反应的诱导情况 iii) 评估关于耐药机制和预测生物标志物反应的假设纳武单抗
研究设计：这是一项单独或与 THU-Dec 联合使用 nivolumab 的 2 期随机双臂试验，在既往接受过治疗的 IV 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中进行。 该试验的主要目标是比较口服 THU-Dec 作为增强对 nivolumab 的抗肿瘤免疫反应的方法与单独使用 nivolumab 的疗效。 主要疗效终点是 RECIST 定义的总体反应。 为实现这一目标，60 名患者将以 2:1 的比例随机分配至 THU-Dec 加纳武单抗或仅分别接受纳武单抗。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
13
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Maryland
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Bethesda、Maryland、美国、20892
- Center for Cancer Research
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Ohio
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Cleveland、Ohio、美国、44118
- Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, Case Comprehensive Cancer Center
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 经组织学或细胞学证实的非小细胞肺癌
- 受试者必须接受过 1 种或多种针对该疾病的既往全身治疗，之前不应接受过免疫疗法治疗； （包括免疫检查点抑制剂药物，或免疫治疗疫苗）；表皮生长因子受体 (EGFR) 或 ALK 改变的患者需要在 TKI 治疗中取得进展
- 符合 RECIST1.1 的可测量疾病
可通过支气管镜、手术或经皮活检进入的疾病
- 从安全角度来看有资格进行活检
- 同意在研究之前进行经皮活检，如果活检的存档组织是在最近的治疗之后进行的，则可能符合条件。
- 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0 - 2
符合以下标准的适当器官功能：
- 中性粒细胞绝对计数≥1,500/mcL
- 血小板≥100,000/mcL
- 血红蛋白≥8.5g/dL或≥5.6mmol/L
- 血清肌酐≤正常值上限的1.5倍
- 对于肌酐水平 > 机构正常上限 (ULN) 1.5 倍的受试者，测量或计算的肌酐清除率≥ 30mL/min
- 血清总胆红素≤正常值上限的1.5倍
- 对于总胆红素水平> 1.5正常上限的受试者，直接胆红素≤正常上限
- AST (SGOT) ≤2.5 倍正常上限或≤5 倍正常上限的受试者有肝转移
- ALT (SGPT) ≤2.5 倍正常值上限或≤5 倍正常值上限（对于有肝转移的受试者）
- 白蛋白 ≥ 2 毫克/分升
- 有脑转移病史的患者在伽玛刀或全脑放疗完成后至少 1 周内才有资格接受研究治疗。 （如果患者接受了脑转移手术切除术，则需要在研究治疗前等待 4 周）患者最好在研究治疗开始时停用类固醇，但是患者在开始时类固醇逐渐减少并且 Decadron 的剂量不超过 2 毫克/天允许接受研究治疗的时间；并且类固醇应在临床可行的情况下尽快逐渐减量。
- 受试者必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书。
排除标准：
- 在研究药物给药前 6 个月内出现以下任何一种情况：心肌梗塞、严重/不稳定型心绞痛、严重外周血管疾病（跛行）或外周血管系统手术、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、纽约心脏协会 II 级或更高级别不允许充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、临床不稳定出血或肺栓塞导致血流动力学受损
- 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 相关疾病（接受抗逆转录病毒联合治疗的 HIV 阳性受试者不符合资格，因为口服 THU-Dec 可能发生药代动力学相互作用。 当有指征时，将在接受联合抗逆转录病毒治疗的受试者中进行适当的研究。
- 怀孕或哺乳期（孕妇或哺乳期妇女被排除在本研究之外，因为口服 THU-Dec 有可能导致致畸或流产。 由于母亲接受口服 THU-Dec 治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受口服 THU-Dec 治疗，则应停止母乳喂养。
- 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常可能会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险，或可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断会使患者不适合进入进入这项研究。
- 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。
- 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过先前的化疗，或者由于先前使用过的药剂而导致的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）；允许在第 1 天之前的 1 周内接受姑息性放射治疗的患者。 接受靶向治疗（如 EGFR 或 ALK TKI）的患者可以在最后一次治疗后 5 天开始研究治疗。
- 接收其他调查代理
- 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌、浅表性膀胱癌或不需要积极治疗的局部低级别前列腺癌
- 具有在过去 2 年内需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）的自身免疫性疾病的活跃且有记录的病史。患有银屑病和类风湿性关节炎且没有疾病证据的患者免疫抑制超过 1 年在与研究 PI 讨论后可能被允许。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
- 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据。
- 有需要全身治疗的活动性感染。
- 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
- 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
- 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 217 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。
- 之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物的治疗。
- 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。
- 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到丙型肝炎病毒 (HCV) RNA [定性]）。
- 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：口服 THU/地西他滨 + 纳武单抗
口服 THU ~10 mg/kg，然后在 THU 后 60 分钟口服地西他滨 ~0.2 mg/kg，连续几天每周两次。
该药物组合与 Nivolumab 3mg/kg IV Q2 周给药直至进展
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Nivolumab 将每两周通过 IV 以 3mg/kg 给药，直至进展
其他名称：
THU 后 60 分钟口服地西他滨 ~0.2 mg/kg，连续几天每周两次。
其他名称：
连续几天每周两次口服 THU ~10 mg/kg
其他名称：
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有源比较器：纳武单抗
Nivolumab 3mg/kg IV Q2 周直至进展；这是对既往化疗取得进展的 NSCLC 患者的标准治疗。
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Nivolumab 将每两周通过 IV 以 3mg/kg 给药，直至进展
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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实体瘤反应评估标准的客观反应 (RECIST1.1)
大体时间：开始治疗后最多 52 周
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总反应率 (ORR) 定义为根据 RECIST 1.1 标准，从基线算起的最佳总反应 (BOR) 为完全反应 (CR) 或部分反应 (PR) 的所有随机受试者的比例。
BOR 由随机化日期和客观记录的进展日期或后续抗癌治疗日期之间记录的最佳反应指定确定，以先发生者为准。
对于没有记录的进展或后续抗癌治疗的受试者，所有可用的反应指定将有助于 BOR 确定。
对于在进展后继续治疗的受试者，BOR 应根据最初 RECIST 1.1 定义的进展时记录的反应指定来确定。
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开始治疗后最多 52 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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进展时间
大体时间：开始治疗后长达 77 周
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进展时间定义为从随机化到首次记录的肿瘤进展（根据 RECIST 1.1）或因任何原因死亡的日期的时间。
在没有报告先前进展的情况下死亡的受试者将被认为在他们死亡之日已经进展。
没有进展或死亡的受试者将在他们最后一次可评估的肿瘤评估日期被审查。
没有进行任何研究肿瘤评估并且没有死亡的受试者将在他们被随机化的日期被删失。
在没有先前报告的进展的情况下开始任何后续抗癌治疗的受试者将在开始后续抗癌治疗之前的最后可评估肿瘤评估中被审查。
将每 6 周评估一次进展（从第一次研究中的影像学评估开始），直到注意到疾病进展。
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开始治疗后长达 77 周
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总生存期
大体时间：开始治疗后长达 171 周
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总生存期：定义为从随机分组到死亡日期的时间。
尚未死亡的受试者将在最后已知的活着日期被审查。
当受试者服用研究药物时，将持续跟踪总生存期 (OS)。
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开始治疗后长达 171 周
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总生存期 - 长期随访 (LTFU)
大体时间：治疗结束后长达 5 年
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生存期 LTFU 计划进行至死亡或撤回同意，或直至最终临床试验报告发布
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治疗结束后长达 5 年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Nathan Pennell, MD,PhD、Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, Case Comprehensive Cancer Center
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年6月6日
初级完成 (实际的)
2019年7月2日
研究完成 (实际的)
2024年5月19日
研究注册日期
首次提交
2016年1月22日
首先提交符合 QC 标准的
2016年1月25日
首次发布 (估计的)
2016年1月26日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年9月3日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年8月14日
最后验证
2024年8月1日
更多信息
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