苯达莫司汀和利妥昔单抗联合治疗冷凝集素病 (CAD5)

背景

慢性冷凝集素病 (CAD) 由与红细胞表面抗原结合的单克隆冷反应性自身抗体介导，引起血凝和补体介导的溶血。 三分之一的患者贫血严重（血红蛋白水平 8.0 g/dL 或更低）。 超过 90% 的患者会出现寒冷引起的循环系统症状，并且可能会致残。 与明显淋巴瘤或其他疾病无关的 CAD 传统上被归类为原发性或特发性。 然而，90% 的流式细胞术和大约 75% 的这些患者的组织学可以证明单克隆淋巴组织增生性骨髓疾病，其特征是 CD20+、kappa+ B 细胞的克隆性增殖。

大约三分之二的患者在发热性疾病期间会加重。 在稳态 CAD 期间，由于持续消耗，大多数患者的补体蛋白 C3 和 C4 水平较低。 这些低水平，特别是低 C4 可用性，似乎是溶血的速率限制，并阻止补体级联与 C5 裂解和血管内溶血的全面激活。 在急性期反应中，C3、C4 的生成增多，导致溶血加剧。

建议将避免寒冷的咨询作为大多数原发性 CAD 患者的首选治疗方法。 然而，一项系统回顾表明，在超过 70% 的案例中，医生和/或患者认为这些措施不够充分）。 许多用于其他自身免疫性疾病或惰性淋巴瘤的标准疗法效率低下，例如 皮质类固醇、烷化剂、干扰素-α，可能还有嘌呤类似物单药治疗。 前瞻性研究表明，使用嵌合单克隆抗 CD20 抗体利妥昔单抗治疗可诱导一半以上的患者缓解。 几乎所有的反应都是部分反应，中位反应持续时间不到一年。 在随后对 29 名患者进行的氟达拉滨和利妥昔单抗联合治疗的前瞻性非随机试验中，22 名患者 (76%) 有反应，6 名 (21%) 获得 CR，16 名 (55%) 获得 PR。 在 10 名对利妥昔单抗单一疗法无反应的患者中，一名患者在联合治疗后观察到 CR，六名患者获得 PR。 Hb 水平的中位数增加在反应者中为 3.1 g/dL，在获得 CR 的人中为 4.0 g/dL。 中位反应时间为 4.0 个月。 33 个月后未达到反应持续时间的下四分位数，估计的中位反应持续时间超过 66 个月。 有效靶向致病性 B 细胞克隆似乎对于实现缓解很重要。

尽管基于利妥昔单抗的疗法是 CAD 治疗的第一个重大成就，但仍有一些问题有待解决。 首先，相当多的患者对利妥昔单抗单一疗法没有反应。 其次，虽然联合使用氟达拉滨和利妥昔单抗获得了高反应率和延长的反应持续时间，但毒性很大，仍有一些无反应者。 第三，治疗方法可能应该个体化；例如，氟达拉滨治疗可能会因为迟发的不良事件给年轻患者带来问题，也可能因为短期血液学毒性给年长患者带来问题。

抗肿瘤药物苯达莫司汀盐酸盐将氮芥衍生的烷化剂的 2-氯乙胺基团与嘌呤类似物的苯并咪唑环结构相结合。 苯达莫司汀已被证明在多种淋巴增生性疾病中具有高度活性。 苯达莫司汀和利妥昔单抗的组合在与原发性 CAD 密切相关的 Waldenström 巨球蛋白血症中产生了高的总体和完全反应率和延长的缓解，只有中度和可控的毒性。 为了改善基于利妥昔单抗的方案所达到的治疗效果和氟达拉滨-利妥昔单抗组合的毒性特征，研究人员希望研究苯达莫司汀和利妥昔单抗联合治疗原发性 CAD 患者的安全性和有效性。

临床研究

该研究是一项前瞻性、非随机的多中心试验，旨在研究苯达莫司汀和利妥昔单抗联合治疗对需要治疗的 CAD 患者的疗效和安全性。

由于 CAD 的患病率较低，因此进行统计稳健的随机研究是不现实的。 研究人员的目标是在三年的研究期间纳入 50 名患者。

2.1 研究目的

目的是评估苯达莫司汀和利妥昔单抗联合治疗 CAD 患者的安全性和有效性。

主要终点：分别为完全缓解率和部分缓解率。 次要终点：响应时间；最佳响应时间；血液学毒性4级；减少剂量的频率；响应持续时间。

2.2.伦理

试验将根据赫尔辛基宣言和参与国现行的法定要求和立法进行。 该研究已获得相关医学研究伦理委员会、挪威药品管理局和各参与国相关监管机构的批准。 数据将被匿名记录，但将分配一个数字代码以便能够跟踪数据。 但是，所有调查人员以及伦理委员会和相关卫生当局都可以访问源数据。 每个国家的主要研究者将根据需要由独立监督员对研究进行监督。

2.3 研究设计

前瞻性、非随机国际多中心研究。

2.4 研究人群

原则上，可以包括至少 18 岁的个体，但由于疾病的年龄特异性患病率，不太可能纳入 40 岁以下的患者。

3 药物

3.1 利妥昔单抗

利妥昔单抗是一种人源化嵌合单克隆抗 CD20 抗体。 利妥昔单抗治疗被认为是 CAD 的既定疗法，而非实验性疗法，相关医生和护士应熟悉其给药、治疗和不良反应以及安全问题。 特别是，他们应该能够识别和管理任何与输液相关的副作用。

3.2 苯达莫司汀

苯达莫司汀为本次试验的试验药物，由萌蒂制药/Norpharma销售。 该药物在参与国被批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤。 它是一种细胞毒剂，将氮芥衍生的烷化剂的 2-氯乙胺基团与嘌呤核苷类似物的苯并咪唑环结构相结合。 注意事项和警告包括骨髓抑制的可能性、感染、皮肤反应、心脏病患者的注意事项、恶心、呕吐、肿瘤溶解综合征（在原发性 CAD 中极不可能）、过敏反应和外渗。

4 纳入患者。

入学考试

4.1 历史。

临床和放射学检查 记录首次出现临床症状的年份以及溶血性贫血、循环系统症状、寒冷或发热引起的恶化、既往治疗、淋巴结肿大和脾脏肿大（临床评估）的数据。 如果在过去四个月内尚未进行过胸片和腹部超声检查，则应进行检查。

4.2 血液检查

根据 Hb、MCV、网织红细胞计数 (x 109/L)、LDH、胆红素和触珠蛋白检测和量化溶血。 这些测量应在治疗前的最后两个月内进行两次。

血液学、生化和免疫学评估应在纳入 + 2 周时进行一次：

• WBC、白细胞分类计数、血小板计数
• 铁、转铁蛋白（或 TIBC）、铁蛋白、钴胺素和叶酸
• 协调研究计划
• IgM、IgG 和 IgA 的定量 用于检测和鉴定单克隆免疫球蛋白的血清电泳（包括适当的免疫固定）
• 冷凝集素效价
• 特异性直接抗球蛋白试验（DAT，直接 Coombs 试验），即使用多特异性抗血清、抗 C3d 和抗 IgG）
• 补充评估（C3 和 C4）
• CMV 和 VZV 抗体
• 乙型和丙型肝炎的血清学检测

• 冷冻 5 ml EDTA 血液，用于以后可能的基于 DNA 的研究

  5 治疗

第 1 天治疗方案：利妥昔单抗； 375 mg/m2 第 1-2 天：苯达莫司汀；剂量：见第 5.2 节第 29 天：利妥昔单抗； 375 mg/m2 第 29-30 天：苯达莫司汀；剂量：见第 5.2 和 5.4 节 第 57 天：利妥昔单抗； 375 mg/m2 第 57-58 天：苯达莫司汀；剂量：见第 5.2 和 5.4 节 第 85 天：利妥昔单抗； 375 mg/m2 第 85-86 天：苯达莫司汀；剂量：见第 5.2 和 5.4 节 5.2 初始苯达莫司汀剂量 既往未接受过细胞毒性治疗且无骨髓抑制病史的患者在第 1 天和第 2 天接受初始剂量为 90 mg/m2 的苯达莫司汀（剂量水平 A）。

在以前接受过含氟达拉滨方案治疗的患者中，苯达莫司汀的初始剂量为 70 mg/m2 第 1 天和第 2 天（剂量水平 B）。

对于既往接受过嘌呤类似物以外的骨髓抑制剂治疗的患者，初始剂量水平 A 或 B 的选择基于个体化评估。

输注苯达莫司汀溶液应根据制造商的建议进行配制。 该溶液应在 60 分钟内通过静脉输注给药。 根据当地常规或基于个体化评估给予止吐预防。

应根据制造商的建议和参与医院的常规进行利妥昔单抗给药。 如果在之前的利妥昔单抗输注期间没有输注相关的不良事件，则在第 2-4 个周期期间允许快速（90 分钟）输注。

出于药物稳定性的原因，在线血液加温器不应用于苯达莫司汀或利妥昔单抗的输注。 输液应有室温；患者，尤其是选择进行输注的肢体，在手术过程中应保持温暖。

剂量调整

在显着毒性的情况下，应按照方案规定减少苯达莫司汀的剂量。 任何不良事件都应记录在适当的 CRF 中。 有关 SAE 和 SUSAR 的报告，请参阅协议

6 跟进

6.1 治疗后前 6 个月的随访

A) 在任何联合治疗的最后一个周期后的前六个月内，必须每月进行以下测量：

I) 第 6.1.B 段中列出的所有测量值。

II) 如果先前升高的 IgM 水平降低至正常范围，则应在下次就诊时进行血清电泳和免疫固定。

III) 上次月访后的输血次数。 B.) 在最后一个联合治疗周期完成后的第四个月访视时，进行骨髓活检和骨髓抽吸物的流式细胞术免疫表型分析。