Bendamustine og Rituximab kombinasjonsterapi for kald agglutininsykdom (CAD5)

Bakgrunn

Kronisk forkjølelsesagglutininsykdom (CAD) medieres av monoklonale kuldreaktive autoantistoffer som binder seg til erytrocyttoverflateantigener, og forårsaker hemagglutinasjon og komplementmediert hemolyse. Anemi er alvorlig hos en tredjedel av pasientene (hemoglobinnivå 8,0 g/dL eller lavere). Forkjølelsesinduserte sirkulasjonssymptomer er tilstede hos mer enn 90 % av pasientene og kan være invalidiserende. CAD som ikke er assosiert med åpenlyst lymfom eller annen sykdom, har tradisjonelt blitt klassifisert som primær eller idiopatisk. En monoklonal lymfoproliferativ benmargslidelse kan imidlertid påvises ved flowcytometri hos 90 % og ved histologi hos ca. 75 % av disse pasientene, karakterisert ved klonal proliferasjon av CD20+, kappa+ B-celler.

Omtrent to tredjedeler av pasientene opplever forverring ved febersykdommer. Under steady-state CAD har et flertall av pasientene lave nivåer av komplementproteinene C3 og C4 på grunn av et kontinuerlig forbruk. Disse lave nivåene, spesielt lav C4-tilgjengelighet, ser ut til å være hastighetsbegrensende for hemolyse og forhindrer fullverdig aktivering av komplementkaskaden med C5-spaltning og intravaskulær hemolyse. Under akuttfasereaksjoner øker C3- og C4-nivåene på grunn av økt produksjon, noe som resulterer i forverring av hemolyse.

Rådgivning om unngåelse av kulde har blitt anbefalt som den foretrukne behandlingen for de fleste pasienter med primær CAD. En systematisk oversikt viste imidlertid at i mer enn 70 % av tilfellene oppfattet ikke legen og/eller pasienten slike tiltak som tilstrekkelige). Mange standardbehandlinger som brukes ved andre autoimmune sykdommer eller indolente lymfomer er ineffektive, f.eks. kortikosteroider, alkyleringsmidler, interferon-α og sannsynligvis purinanalog enkeltmiddelbehandling. Behandling med det kimære monoklonale anti-CD20 antistoffet rituximab har vist seg i prospektive studier å indusere remisjon hos mer enn halvparten av pasientene. Nesten alle svarene var delvise, og median svarvarighet var mindre enn ett år. I en påfølgende, prospektiv ikke-randomisert studie av fludarabin og rituximab kombinasjonsbehandling hos 29 pasienter, responderte 22 pasienter (76 %), 6 (21 %) oppnådde CR og 16 (55 %) oppnådde PR. Blant 10 pasienter som ikke responderte på rituximab monoterapi, ble CR observert etter kombinasjonsbehandlingen hos én pasient og PR hos seks. Median økning i Hb-nivå var 3,1 g/dL hos respondentene og 4,0 g/dL blant de som oppnådde CR. Median tid til respons var 4,0 måneder. Lavere kvartil av responsvarighet ble ikke nådd etter 33 måneder, og estimert median responsvarighet var mer enn 66 måneder. Å målrette den patogene B-celleklonen effektivt virker viktig for å oppnå remisjon.

Selv om de rituximab-baserte terapiene har vært en første større prestasjon i terapi for CAD, gjenstår noen problemer å løse. For det første reagerer ikke et betydelig antall pasienter på rituximab monoterapi. For det andre, selv om bruk av fludarabin og rituximab i kombinasjon har resultert i høye responsrater og forlenget responsvarighet, er toksisiteten betydelig og det er fortsatt noen som ikke svarer. For det tredje bør trolig de terapeutiske tilnærmingene individualiseres; f.eks. kan fludarabinbehandling forårsake problemer hos yngre pasienter på grunn av sent forekommende bivirkninger og hos eldre på grunn av kortvarig hematologisk toksisitet.

Det antineoplastiske stoffet, bendamustinhydroklorid, kombinerer 2-kloretylamingruppen til de nitrogensennepavledede alkyleringsmidlene med benzimidazolringstrukturene til purinanalogen. Bendamustin har vist seg å være svært aktivt i en rekke lymfoproliferative lidelser. Kombinasjonen av bendamustin og rituximab har gitt høye generelle og komplette responsrater og langvarige remisjoner med bare moderat og håndterbar toksisitet ved Waldenströms makroglobulinemi, som er nært relatert til primær CAD. I et forsøk på å forbedre den terapeutiske effekten oppnådd med rituximab-baserte regimer og toksisitetsprofilen til fludarabin-rituximab-kombinasjonen, ønsker forskerne å studere sikkerheten og effekten av bendamustin og rituximab kombinasjonsbehandling hos pasienter med primær CAD.

Klinisk studie

Studien er en prospektiv, ikke-randomisert multisenterstudie designet for å undersøke effektiviteten og sikkerheten til bendamustin og rituximab kombinasjonsbehandling hos pasienter med CAD som trenger behandling.

På grunn av den lave prevalensen av CAD, vil det være urealistisk å gjennomføre en statistisk robust randomisert studie. Etterforskerne tar sikte på å inkludere 50 pasienter i løpet av en studieperiode på tre år.

2.1 Studiemål

Målet er å vurdere sikkerhet og effekt av kombinasjonsbehandling med bendamustin og rituximab hos pasienter med CAD.

Primære endepunkter: Frekvens for henholdsvis fullstendige og delvise svar. Sekundære endepunkter: Tid til respons; tid til beste respons; hematologisk toksisitet grad 4; hyppighet av dosereduksjon; svarvarighet.

2.2. Etikk

Forsøket vil bli gjennomført i samsvar med Helsingfors-erklæringen og gjeldende lovpålagte krav og lovgivning i deltakerlandene. Studien er godkjent av relevante medisinske forskningsetiske komiteer, Statens legemiddelverk og relevante tilsynsmyndigheter i hvert deltakerland. Data vil bli registrert anonymt, men en numerisk kode vil bli tildelt for å kunne spore dataene. Alle etterforskere samt etiske komiteer og relevante helsemyndigheter vil imidlertid ha tilgang til kildedataene. Hovedetterforskeren i hvert land vil etablere overvåking av studien av en uavhengig monitor etter behov.

2.3 Studiedesign

Prospektiv, ikke-randomisert internasjonal multisenterstudie.

2.4 Studiepopulasjon

I prinsippet kan individer på minst 18 år inkluderes, selv om innrullering av pasienter yngre enn 40 år er usannsynlig på grunn av den aldersspesifikke prevalensen av sykdommen.

3 Stoffene

3.1 Rituximab

Rituximab er et humanisert, kimært monoklonalt anti-CD20-antistoff. Behandling med rituximab anses som en etablert, ikke eksperimentell terapi for CAD, og ​​involverte leger og sykepleiere bør være kjent med administrasjonen, terapeutiske og uønskede effekter og sikkerhetsproblemer. Spesielt bør de være i stand til å identifisere og håndtere eventuelle infusjonsrelaterte bivirkninger.

3.2 Bendamustine

Bendamustine er det eksperimentelle stoffet i denne studien, markedsført av Mundipharma/Norpharma. Legemidlet er godkjent i deltakerlandene for behandling av non-Hodgkins lymfom, kronisk lymfatisk leukemi og multippelt myelom. Det er et cytotoksisk middel som kombinerer 2-kloretylamingruppen til de nitrogensennepavledede alkyleringsmidlene med benzimidazolringstrukturene til purin-nukleosidanalogene. Forholdsregler og advarsler inkluderer muligheten for myelosuppresjon, infeksjoner, hudreaksjoner, forsiktighet hos pasienter med hjertesykdommer, kvalme, oppkast, tumorlysesyndrom (svært usannsynlig ved primær CAD), anafylaksi og ekstravasasjon.

4 Inkludering av pasienter.

Eksamen ved inkludering

4.1 Historie.

Klinisk og radiologisk undersøkelse År for første gang kliniske symptomer registreres sammen med data om hemolytisk anemi, sirkulasjonssymptomer, kulde- eller feberindusert eksaserbasjon, tidligere terapier, lymfeknuteforstørrelse og miltforstørrelse (klinisk vurdering). Røntgen av thorax og abdominal ultrasonografi bør gjøres hvis det ikke allerede er utført i løpet av de siste fire månedene.

4.2 Blodprøver

Hemolyse påvises og kvantifiseres basert på Hb, MCV, retikulocyttantall (x 109/L), LDH, bilirubin og haptoglobin. Disse målingene bør gjøres to ganger i løpet av de siste to månedene før behandling.

Hematologiske, biokjemiske og immunologiske vurderinger bør gjøres én gang ved inklusjon + 2 uker:

• WBC, leukocyttdifferensialtelling, blodplatetall
• Jern, transferrin (eller TIBC), ferritin, kobalamin og folat
• CRP
• Kvantifisering av IgM, IgG og IgA Serumelektroforese for påvisning og identifikasjon av monoklonale immunglobuliner (inkludert immunfiksering når det er aktuelt)
• Kald agglutinintiter
• Spesifikk direkte antiglobulintest (DAT, direkte Coombs' test), dvs. ved bruk av polyspesifikt antiserum, anti-C3d og anti-IgG)
• Kompletter vurderinger (C3 og C4)
• CMV- og VZV-antistoffer
• Serologiske tester for hepatitt B og C

• Frysing av 5 ml EDTA-blod for mulige senere DNA-baserte studier

  5 Terapi

Behandlingsplan Dag 1: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 1-2: Bendamustin; dosering: se avsnitt 5.2 Dag 29: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 29-30: Bendamustin; dosering: se pkt. 5.2 og 5.4 Dag 57: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 57-58: Bendamustin; dosering: se pkt. 5.2 og 5.4 Dag 85: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 85-86: Bendamustin; dosering: se pkt. 5.2 og 5.4. 5.2 Startdose bendamustin Pasienter uten tidligere cytotoksisk behandling og uten myelosuppresjon i anamnesen får bendamustin i en startdose på 90 mg/m2 dag 1 og 2 (dosenivå A).

Hos pasienter som tidligere har blitt behandlet med et regime som inneholder fludarabin, er startdosen bendamustin 70 mg/m2 dag 1 og 2 (dosenivå B).

Hos pasienter som tidligere har fått andre myelosuppressive midler enn purinanaloger, er valget av startdosenivå A eller B basert på en individuell vurdering.

Bendamustine infusjonsvæske bør tilberedes i henhold til produsentens anbefalinger. Oppløsningen skal administreres ved intravenøs infusjon over 60 minutter. Antiemetisk profylakse gis etter lokale rutiner eller basert på en individuell vurdering.

Rituximab skal administreres i henhold til produsentens anbefalinger og rutinene til det deltakende sykehuset. Rask (90 minutter) infusjon er tillatt under syklus 2-4 forutsatt at det ikke har vært noen infusjonsrelatert bivirkning under den foregående rituximab-infusjonen.

Av hensyn til medikamentstabilitet bør en in-line blodvarmer ikke brukes til infusjon av bendamustin eller rituximab. Infusjonsløsningen skal ha romtemperatur; og pasienten, spesielt ekstremiteten som er valgt for infusjon, bør holdes varm under prosedyren.

Dosejusteringer

Ved betydelig toksisitet bør dosen av bendamustin reduseres som spesifisert i protokollen. Enhver uønsket hendelse skal registreres i den aktuelle CRF. For rapportering av SAE og SUSAR, se Protokoll

6 Oppfølging

6.1 Oppfølging første 6 måneder etter behandling

A) Følgende målinger må gjøres månedlig i løpet av de første seks månedene etter siste syklus av kombinasjonsbehandling:

I) Alle målinger oppført i paragraf 6.1.B.

II) Ved reduksjon av et tidligere forhøyet IgM-nivå til normalområdet, bør serumelektroforese og immunfiksering utføres ved neste besøk.

III) Antall blodoverføringer etter forrige månedlige besøk. B.) Ved det fjerde månedlige besøket etter fullføring av siste kombinasjonsterapisyklus, utføres benmargsbiopsi og flowcytometrisk immunfenotyping av benmargsaspirat.