Bendamustin a rituximab kombinovaná terapie pro nemoc chladových aglutininů (CAD5)

Pozadí

Chronické studené aglutininové onemocnění (CAD) je zprostředkováno monoklonálními autoprotilátkami reaktivními za studena, které se vážou na povrchové antigeny erytrocytů a způsobují hemaglutinaci a komplementem zprostředkovanou hemolýzu. Anémie je závažná u jedné třetiny pacientů (hladina hemoglobinu 8,0 g/dl nebo nižší). Oběhové symptomy vyvolané chladem jsou přítomny u více než 90 % pacientů a mohou být invalidizující. CAD, která není spojena se zjevným lymfomem nebo jiným onemocněním, je tradičně klasifikována jako primární nebo idiopatická. Monoklonální lymfoproliferativní poruchu kostní dřeně lze však průtokovou cytometrií prokázat u 90 % a histologicky přibližně u 75 % těchto pacientů, charakterizovaných klonální proliferací CD20+, kappa+ B-buněk.

Přibližně u dvou třetin pacientů dochází k exacerbaci při horečnatých onemocněních. Během ustáleného stavu ICHS má většina pacientů nízké hladiny proteinů komplementu C3 a C4 z důvodu nepřetržité konzumace. Zdá se, že tyto nízké hladiny, zejména nízká dostupnost C4, omezují rychlost hemolýzy a brání plné aktivaci kaskády komplementu se štěpením C5 a intravaskulární hemolýzou. Během reakce akutní fáze se hladiny C3 a C4 zvyšují v důsledku zvýšené produkce, což vede k exacerbaci hemolýzy.

U většiny pacientů s primární ICHS bylo jako léčba volby doporučeno poradenství v oblasti vyhýbání se chladu. Systematický přehled však ukázal, že ve více než 70 % případů lékař a/nebo pacient nevnímá tato opatření jako dostatečná). Mnoho standardních terapií používaných u jiných autoimunitních onemocnění nebo indolentních lymfomů je neúčinných, např. kortikosteroidy, alkylační činidla, interferon-a a pravděpodobně i léčba samotnými purinovými analogy. V prospektivních studiích bylo prokázáno, že léčba chimérickou monoklonální anti-CD20 protilátkou rituximab navozuje remisi u více než poloviny pacientů. Téměř všechny odpovědi byly částečné a střední doba trvání odpovědi byla kratší než jeden rok. V následné prospektivní nerandomizované studii kombinované terapie fludarabinem a rituximabem u 29 pacientů odpovědělo 22 pacientů (76 %), 6 (21 %) dosáhlo CR a 16 (55 %) dosáhlo PR. Mezi 10 pacienty, kteří nereagovali na monoterapii rituximabem, byla CR pozorována po kombinované terapii u jednoho pacienta a PR u šesti. Medián zvýšení hladiny Hb byl 3,1 g/dl u respondentů a 4,0 g/dl u těch, kteří dosáhli CR. Medián doby do odpovědi byl 4,0 měsíce. Dolního kvartilu trvání odpovědi nebylo dosaženo po 33 měsících a odhadovaný medián trvání odpovědi byl více než 66 měsíců. Účinné zacílení na patogenní B-buněčný klon se zdá důležité pro dosažení remise.

Ačkoli terapie založené na rituximabu byly prvním velkým úspěchem v terapii CAD, některé problémy je třeba vyřešit. Za prvé, značný počet pacientů nereaguje na monoterapii rituximabem. Za druhé, ačkoli použití fludarabinu a rituximabu v kombinaci vedlo k vysoké míře odpovědi a prodloužené době trvání odpovědi, toxicita je významná a stále existují někteří pacienti, kteří nereagují. Za třetí, terapeutické přístupy by pravděpodobně měly být individualizovány; např. léčba fludarabinem může způsobit problémy u mladších pacientů kvůli pozdním nežádoucím účinkům a u starších kvůli krátkodobé hematologické toxicitě.

Antineoplastické léčivo, bendamustin hydrochlorid, kombinuje 2-chlorethylaminovou skupinu alkylačních činidel odvozených od dusíkatého yperitu s benzimidazolovými kruhovými strukturami purinového analogu. Bylo prokázáno, že bendamustin je vysoce účinný u řady lymfoproliferativních poruch. Kombinace bendamustinu a rituximabu vyvolala vysokou celkovou a kompletní odezvu a prodloužené remise s pouze mírnou a zvládnutelnou toxicitou u Waldenströmovy makroglobulinémie, která úzce souvisí s primární ICHS. Ve snaze zlepšit terapeutickou účinnost dosaženou pomocí režimů založených na rituximabu a profilu toxicity kombinace fludarabin-rituximab chtějí výzkumníci studovat bezpečnost a účinnost kombinované terapie bendamustinem a rituximabem u pacientů s primární ICHS.

Klinická studie

Studie je prospektivní, nerandomizovaná multicentrická studie navržená ke zkoumání účinnosti a bezpečnosti kombinované léčby bendamustinem a rituximabem u pacientů s CAD vyžadujících léčbu.

Vzhledem k nízké prevalenci ICHS bude nerealistické provést statisticky robustní randomizovanou studii. Cílem výzkumníků je zahrnout 50 pacientů během tříletého období studie.

2.1 Cíl studie

Cílem je posoudit bezpečnost a účinnost kombinované léčby bendamustinem a rituximabem u pacientů s CAD.

Primární cílové parametry: Míra úplných a částečných odpovědí. Sekundární koncové body: Doba do odezvy; čas na nejlepší reakci; hematologická toxicita stupeň 4; frekvence snižování dávky; trvání odezvy.

2.2. Etika

Zkouška bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací a aktuálními zákonnými požadavky a legislativou v zúčastněných zemích. Studie byla schválena příslušnými etickými výbory pro lékařský výzkum, Norskou agenturou pro léčivé přípravky a příslušnými regulačními orgány každé zúčastněné země. Data budou zaznamenávána anonymně, ale bude jim přidělen číselný kód, aby bylo možné data sledovat. Ke zdrojovým datům však budou mít přístup všichni vyšetřovatelé, etické komise a příslušné zdravotnické orgány. Hlavní zkoušející v každé zemi podle potřeby zavede sledování studie nezávislým monitorem.

2.3 Návrh studie

Prospektivní, nerandomizovaná mezinárodní multicentrická studie.

2.4 Studijní populace

V zásadě mohou být zahrnuti jedinci ve věku alespoň 18 let, ačkoli zařazení pacientů mladších 40 let je nepravděpodobné vzhledem k věkově specifické prevalenci onemocnění.

3 Drogy

3.1 Rituximab

Rituximab je humanizovaná, chimérická monoklonální anti-CD20 protilátka. Léčba rituximabem je považována za zavedenou, nikoli experimentální terapii ICHS a zúčastnění lékaři a sestry by měli být obeznámeni s jeho podáváním, terapeutickými a nežádoucími účinky a bezpečnostními otázkami. Zejména by měli být schopni identifikovat a zvládat jakékoli vedlejší účinky související s infuzí.

3.2 Bendamustin

Bendamustin je experimentálním lékem této studie, který prodává Mundipharma/Norpharma. Lék je schválen v zúčastněných zemích pro léčbu non-Hodgkinova lymfomu, chronické lymfocytární leukémie a mnohočetného myelomu. Je to cytotoxické činidlo kombinující 2-chlorethylaminovou skupinu alkylačních činidel odvozených od dusíkatého yperitu s benzimidazolovými kruhovými strukturami analogů purinových nukleosidů. Opatření a varování zahrnují možnost myelosuprese, infekcí, kožních reakcí, opatrnosti u pacientů se srdečními poruchami, nauzeou, zvracením, syndromem rozpadu tumoru (velmi nepravděpodobné u primární ICHS), anafylaxí a extravazací.

4 Začlenění pacientů.

Vyšetření při zařazení

4.1 Historie.

Klinické a radiologické vyšetření Rok prvního výskytu klinických příznaků je registrován spolu s údaji o hemolytické anémii, oběhových příznacích, exacerbaci vyvolané nachlazením nebo horečkou, předchozích terapiích, zvětšení lymfatických uzlin a zvětšení sleziny (klinické hodnocení). Rentgen hrudníku a ultrasonografie břicha by měly být provedeny, pokud již nebyly provedeny během posledních čtyř měsíců.

4.2 Krevní testy

Hemolýza je detekována a kvantifikována na základě Hb, MCV, počtu retikulocytů (x 109/l), LDH, bilirubinu a haptoglobinu. Tato měření by měla být provedena dvakrát během posledních dvou měsíců před léčbou.

Hematologické, biochemické a imunologické vyšetření by mělo být provedeno jednou při zařazení + 2 týdny:

• WBC, diferenciální počet leukocytů, počet krevních destiček
• Železo, transferin (nebo TIBC), feritin, kobalamin a folát
• CRP
• Kvantifikace IgM, IgG a IgA Sérová elektroforéza pro detekci a identifikaci monoklonálních imunoglobulinů (včetně případné imunofixace)
• Titr studených aglutininů
• Specifický přímý antiglobulinový test (DAT, přímý Coombsův test), tj. s použitím polyspecifického antiséra, anti-C3d a anti-IgG)
• Doplňkové hodnocení (C3 a C4)
• CMV a VZV protilátky
• Sérologické testy na hepatitidu B a C

• Zmražení 5 ml EDTA krve pro případné pozdější studie založené na DNA

  5 Terapie

Schéma léčby Den 1: Rituximab; 375 mg/m2 Den 1-2: Bendamustin; dávkování: viz bod 5.2 Den 29: Rituximab; 375 mg/m2 Den 29-30: Bendamustin; dávkování: viz body 5.2 a 5.4. Den 57: Rituximab; 375 mg/m2 Den 57-58: Bendamustin; dávkování: viz body 5.2 a 5.4 85. den: Rituximab; 375 mg/m2 Den 85-86: Bendamustin; dávkování: viz body 5.2 a 5.4 5.2 Počáteční dávka bendamustinu Pacienti bez předchozí cytotoxické léčby a bez anamnézy myelosuprese dostávají bendamustin v úvodní dávce 90 mg/m2 1. a 2. den (úroveň dávky A).

U pacientů, kteří byli dříve léčeni režimem obsahujícím fludarabin, je počáteční dávka bendamustinu 70 mg/m2 1. a 2. den (úroveň dávky B).

U pacientů, kteří dříve dostávali myelosupresiva jiná než purinová analoga, je výběr počáteční dávky A nebo B založen na individuálním posouzení.

Bendamustin infuzní roztok by měl být připraven podle doporučení výrobce. Roztok by měl být podáván intravenózní infuzí po dobu 60 minut. Antiemetická profylaxe se podává podle místních zvyklostí nebo na základě individuálního posouzení.

Rituximab by měl být podáván v souladu s doporučeními výrobce a běžnými postupy zúčastněné nemocnice. Rychlá (90 minut) infuze je povolena během cyklu 2-4 za předpokladu, že během předchozí infuze rituximabu nedošlo k žádné nežádoucí události související s infuzí.

Z důvodů stability léku by se neměl pro infuzi bendamustinu nebo rituximabu používat in-line ohřívač krve. Infuzní roztok by měl mít pokojovou teplotu; a pacient, zejména končetina vybraná pro infuzi, by měla být během procedury udržována v teple.

Úpravy dávek

V případě významné toxicity by měla být dávka bendamustinu snížena podle protokolu. Jakákoli nežádoucí příhoda by měla být zaznamenána v příslušném CRF. Hlášení SAE a SUSAR viz Protokol

6 Následná opatření

6.1 Sledování prvních 6 měsíců po terapii

A) Následující měření se musí provádět měsíčně během prvních šesti měsíců po posledním cyklu jakékoli kombinované terapie:

I) Všechna měření uvedená v odstavci 6.1.B.

II) V případě snížení dříve zvýšené hladiny IgM na normální rozmezí by měla být při příští návštěvě provedena elektroforéza séra a imunofixace.

III) Počet krevních transfuzí po předchozí měsíční návštěvě. B.) Při čtvrté měsíční návštěvě po dokončení posledního cyklu kombinované terapie se provádí biopsie kostní dřeně a průtoková cytometrická imunofenotypizace aspirátu kostní dřeně.