Terapia combinada de bendamustina e rituximabe para doença de aglutininas frias (CAD5)

Fundo

A doença crônica da aglutinina fria (DAC) é mediada por autoanticorpos monoclonais reativos ao frio que se ligam a antígenos de superfície eritrocitária, causando hemaglutinação e hemólise mediada pelo complemento. A anemia é grave em um terço dos pacientes (nível de hemoglobina de 8,0 g/dL ou inferior). Os sintomas circulatórios induzidos pelo frio estão presentes em mais de 90% dos pacientes e podem ser incapacitantes. A DAC não associada a linfoma evidente ou outra doença tem sido tradicionalmente classificada como primária ou idiopática. Um distúrbio linfoproliferativo monoclonal da medula óssea pode, no entanto, ser demonstrado por citometria de fluxo em 90% e por histologia em aproximadamente 75% desses pacientes, caracterizado por proliferação clonal de células B CD20+, kappa+.

Aproximadamente dois terços dos pacientes apresentam exacerbação durante doenças febris. Durante a DAC em estado estacionário, a maioria dos pacientes apresenta baixos níveis de proteínas do complemento C3 e C4 devido ao consumo contínuo. Esses níveis baixos, em particular a baixa disponibilidade de C4, parecem limitar a taxa de hemólise e impedir a ativação total da cascata do complemento com clivagem de C5 e hemólise intravascular. Durante a reação de fase aguda, os níveis de C3 e C4 aumentam devido a uma produção aumentada, resultando em exacerbação da hemólise.

O aconselhamento para evitar o frio tem sido recomendado como o tratamento de escolha para a maioria dos pacientes com DAC primária. Uma revisão sistemática mostrou, no entanto, que em mais de 70% dos casos, o médico e/ou o paciente não perceberam tais medidas como suficientes). Muitas terapias padrão usadas em outras doenças autoimunes ou linfomas indolentes são ineficientes, por ex. corticosteróides, agentes alquilantes, interferon-α e, provavelmente, terapia com agente único análogo de purina. O tratamento com rituximabe, anticorpo monoclonal quimérico anti-CD20, demonstrou em estudos prospectivos induzir a remissão em mais da metade dos pacientes. Quase todas as respostas foram parciais e a duração média das respostas foi inferior a um ano. Em um estudo subsequente, prospectivo, não randomizado, da terapia combinada de fludarabina e rituximabe em 29 pacientes, 22 pacientes (76%) responderam, 6 (21%) atingiram CR e 16 (55%) atingiram PR. Entre 10 pacientes que não responderam à monoterapia com rituximabe, CR foi observada após a terapia combinada em um paciente e PR em seis. O aumento médio no nível de Hb foi de 3,1 g/dL nos respondedores e de 4,0 g/dL entre os que atingiram RC. O tempo médio de resposta foi de 4,0 meses. O quartil inferior da duração da resposta não foi alcançado após 33 meses, e a duração mediana estimada da resposta foi superior a 66 meses. Visar o clone de células B patogênicas de forma eficiente parece importante para a obtenção da remissão.

Embora as terapias baseadas em rituximabe tenham sido uma primeira grande conquista na terapia para DAC, alguns problemas ainda precisam ser resolvidos. Primeiro, um número considerável de pacientes não responde à monoterapia com rituximabe. Em segundo lugar, embora o uso combinado de fludarabina e rituximabe tenha resultado em altas taxas de resposta e duração prolongada da resposta, a toxicidade é significativa e ainda há alguns não respondedores. Em terceiro lugar, as abordagens terapêuticas provavelmente devem ser individualizadas; Por exemplo, a terapia com fludarabina pode causar problemas nos pacientes mais jovens por causa de eventos adversos tardios e nos mais velhos devido à toxicidade hematológica de curto prazo.

O fármaco antineoplásico, cloridrato de bendamustina, combina o grupo 2-cloroetilamina dos agentes alquilantes derivados da mostarda nitrogenada com as estruturas em anel do benzimidazol do análogo da purina. A bendamustina demonstrou ser altamente ativa em uma variedade de distúrbios linfoproliferativos. A combinação de bendamustina e rituximabe produziu altas taxas de resposta geral e completa e remissões prolongadas com toxicidade apenas moderada e gerenciável na macroglobulinemia de Waldenström, que está intimamente relacionada à DAC primária. Em uma tentativa de melhorar a eficácia terapêutica alcançada com os regimes baseados em rituximabe e o perfil de toxicidade da combinação fludarabina-rituximabe, os pesquisadores desejam estudar a segurança e a eficácia da terapia combinada de bendamustina e rituximabe em pacientes com DAC primária.

Estudo clínico

O estudo é um estudo multicêntrico prospectivo, não randomizado, projetado para investigar a eficácia e a segurança da terapia combinada de bendamustina e rituximabe em pacientes com DAC que requerem tratamento.

Devido à baixa prevalência de DAC, não seria realista realizar um estudo randomizado estatisticamente robusto. Os investigadores pretendem incluir 50 pacientes durante um período de estudo de três anos.

2.1 Objetivo do estudo

O objetivo é avaliar a segurança e a eficácia da terapia combinada com bendamustina e rituximabe em pacientes com DAC.

Pontos finais primários: Taxa de respostas completas e parciais, respectivamente. Pontos finais secundários: Tempo de resposta; tempo para melhor resposta; toxicidade hematológica grau 4; frequência de redução da dose; duração da resposta.

2.2. Ética

O ensaio será realizado de acordo com a Declaração de Helsinque e os requisitos estatutários e legislação vigentes nos países participantes. O estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética em Pesquisa Médica relevantes, pela Agência Norueguesa de Medicamentos e pelas autoridades reguladoras relevantes de cada país participante. Os dados serão registados anonimamente, mas será atribuído um código numérico para poder rastrear os dados. Todos os investigadores, bem como os comitês de ética e autoridades de saúde relevantes, no entanto, terão acesso aos dados de origem. O investigador principal de cada país estabelecerá o monitoramento do estudo por um monitor independente, conforme necessário.

2.3 Desenho do estudo

Estudo multicêntrico internacional prospectivo, não randomizado.

2.4 População do estudo

Em princípio, indivíduos com pelo menos 18 anos de idade podem ser incluídos, embora seja improvável o recrutamento de pacientes com menos de 40 anos devido à prevalência específica da idade da doença.

3 As drogas

3.1 Rituximabe

O rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico humanizado anti-CD20. O tratamento com rituximabe é considerado uma terapia estabelecida e não experimental para DAC, e os médicos e enfermeiros envolvidos devem estar familiarizados com sua administração, efeitos terapêuticos e adversos e questões de segurança. Em particular, eles devem ser capazes de identificar e gerenciar quaisquer efeitos colaterais relacionados à infusão.

3.2 Bendamustina

A bendamustina é a droga experimental deste estudo, comercializada pela Mundipharma/Norpharma. A droga é aprovada nos países participantes para o tratamento de linfoma não-Hodgkin, leucemia linfocítica crônica e mieloma múltiplo. É um agente citotóxico que combina o grupo 2-cloroetilamina dos agentes alquilantes derivados da mostarda nitrogenada com as estruturas do anel benzimidazol dos análogos de nucleosídeos purínicos. As precauções e advertências incluem a possibilidade de mielossupressão, infecções, reações cutâneas, cautela em pacientes com distúrbios cardíacos, náuseas, vômitos, síndrome de lise tumoral (muito improvável na DAC primária), anafilaxia e extravasamento.

4 Inclusão de pacientes.

Exame na inclusão

4.1 História.

Exame clínico e radiológico Ano da primeira ocorrência de sintomas clínicos é registrado juntamente com dados sobre anemia hemolítica, sintomas circulatórios, exacerbação induzida por resfriado ou febre, terapias anteriores, linfonodomegalia e baço (avaliação clínica). Radiografia de tórax e ultrassonografia abdominal devem ser realizadas se ainda não tiverem sido realizadas nos últimos quatro meses.

4.2 Exames de sangue

A hemólise é detectada e quantificada com base na Hb, MCV, contagem de reticulócitos (x 109/L), LDH, bilirrubina e haptoglobina. Estas medições devem ser feitas duas vezes durante os últimos dois meses antes do tratamento.

Avaliações hematológicas, bioquímicas e imunológicas devem ser feitas uma vez na inclusão + 2 semanas:

• WBC, contagem diferencial de leucócitos, contagem de plaquetas
• Ferro, transferrina (ou TIBC), ferritina, cobalamina e folato
• PCR
• Quantificação de IgM, IgG e IgA Eletroforese sérica para detecção e identificação de imunoglobulinas monoclonais (incluindo imunofixação quando apropriado)
• Título de aglutinina fria
• Teste direto específico de antiglobulina (DAT, teste direto de Coombs), ou seja, usando antisoro poliespecífico, anti-C3d e anti-IgG)
• Avaliações complementares (C3 e C4)
• Anticorpos CMV e VZV
• Testes sorológicos para hepatites B e C

• Congelamento de 5 ml de sangue com EDTA para possíveis estudos posteriores baseados em DNA

  5 terapia

Esquema de tratamento Dia 1: Rituximab; 375 mg/m2 Dia 1-2: Bendamustina; dosagem: consulte a Seção 5.2 Dia 29: Rituximabe; 375 mg/m2 Dia 29-30: Bendamustina; dosagem: ver Seção 5.2 e 5.4 Dia 57: Rituximabe; 375 mg/m2 Dia 57-58: Bendamustina; dosagem: ver Seção 5.2 e 5.4 Dia 85: Rituximab; 375 mg/m2 Dia 85-86: Bendamustina; posologia: ver Secção 5.2 e 5.4 5.2 Dose inicial de bendamustina Doentes sem terapêutica citotóxica anterior e sem história de mielossupressão recebem bendamustina numa dose inicial de 90 mg/m2 nos dias 1 e 2 (nível de dose A).

Em pacientes que foram previamente tratados com um esquema contendo fludarabina, a dose inicial de bendamustina é de 70 mg/m2 nos dias 1 e 2 (nível de dose B).

Em pacientes que receberam anteriormente agentes mielossupressores diferentes dos análogos de purina, a escolha do nível de dose inicial A ou B é baseada em uma avaliação individualizada.

A solução para perfusão de Bendamustina deve ser preparada de acordo com as recomendações do fabricante. A solução deve ser administrada por perfusão intravenosa durante 60 minutos. A profilaxia antiemética é administrada de acordo com as rotinas locais ou com base em uma avaliação individualizada.

O rituximabe deve ser administrado de acordo com as recomendações do fabricante e as rotinas do hospital participante. A infusão rápida (90 minutos) é permitida durante o ciclo 2-4, desde que não tenha ocorrido nenhum evento adverso relacionado à infusão durante a infusão anterior de rituximabe.

Por razões de estabilidade do medicamento, um aquecedor de sangue em linha não deve ser usado para a infusão de bendamustina ou rituximabe. A solução de infusão deve estar em temperatura ambiente; e o paciente, em particular a extremidade escolhida para a infusão, deve ser mantido aquecido durante o procedimento.

Ajustes de dose

Em caso de toxicidade significativa, a dose de bendamustina deve ser reduzida conforme especificado no protocolo. Qualquer evento adverso deve ser registrado no CRF apropriado. Para relatórios de SAEs e SUSARs, consulte o Protocolo

6 Acompanhamento

6.1 Acompanhamento nos primeiros 6 meses após a terapia

A) As seguintes medições devem ser feitas mensalmente durante os primeiros seis meses após o último ciclo de qualquer terapia combinada:

I) Todas as medições listadas no parágrafo 6.1.B.

II) Em caso de redução de um nível de IgM previamente elevado para a faixa normal, eletroforese sérica e imunofixação devem ser realizadas na próxima consulta.

III) Número de transfusões de sangue após a consulta mensal anterior. B.) Na quarta visita mensal após a conclusão do último ciclo de terapia combinada, são realizadas biópsia de medula óssea e imunofenotipagem por citometria de fluxo de aspirado de medula óssea.