Комбинированная терапия бендамустином и ритуксимабом болезни холодовых агглютининов (CAD5)

Фон

Хроническая болезнь холодовых агглютининов (CAD) опосредована моноклональными холодовыми аутоантителами, которые связываются с поверхностными антигенами эритроцитов, вызывая гемагглютинацию и гемолиз, опосредованный комплементом. Анемия тяжелая у одной трети пациентов (уровень гемоглобина 8,0 г/дл или ниже). Циркуляторные симптомы, вызванные холодом, присутствуют более чем у 90% пациентов и могут быть инвалидизирующими. ИБС, не связанная с явной лимфомой или другим заболеванием, традиционно классифицируется как первичная или идиопатическая. Однако моноклональное лимфопролиферативное заболевание костного мозга может быть продемонстрировано с помощью проточной цитометрии у 90% и с помощью гистологии примерно у 75% этих пациентов, характеризующееся клональной пролиферацией CD20+, каппа+ В-клеток.

Примерно у двух третей больных наблюдается обострение во время лихорадочных заболеваний. Во время стационарной ИБС у большинства пациентов наблюдается низкий уровень белков комплемента С3 и С4 из-за постоянного потребления. Эти низкие уровни, в частности низкая доступность C4, по-видимому, ограничивают скорость гемолиза и предотвращают полномасштабную активацию каскада комплемента с расщеплением C5 и внутрисосудистым гемолизом. Во время острой фазы реакции уровни С3 и С4 повышаются за счет усиленной продукции, что приводит к обострению гемолиза.

Консультирование по избеганию холода было рекомендовано в качестве лечения выбора для большинства пациентов с первичной ИБС. Однако систематический обзор показал, что более чем в 70% случаев врач и/или пациент не считали такие меры достаточными). Многие стандартные методы лечения, используемые при других аутоиммунных заболеваниях или индолентных лимфомах, неэффективны. кортикостероиды, алкилирующие агенты, интерферон-α и, возможно, монотерапия аналогами пурина. В проспективных исследованиях было показано, что лечение химерным моноклональным антителом к ​​CD20 ритуксимабом вызывает ремиссию более чем у половины пациентов. Почти все ответы были частичными, а средняя продолжительность ответа составляла менее одного года. В последующем проспективном нерандомизированном исследовании комбинированной терапии флударабином и ритуксимабом у 29 пациентов 22 пациента (76%) ответили, 6 (21%) достигли полного ответа и 16 (55%) достигли PR. Среди 10 пациентов, не ответивших на монотерапию ритуксимабом, ПР после комбинированной терапии наблюдалась у одного пациента и ЧР у шести. Медиана повышения уровня Hb составила 3,1 г/дл у ответивших на лечение и 4,0 г/дл у тех, кто достиг полного ответа. Среднее время ответа составило 4,0 месяца. Нижний квартиль продолжительности ответа не был достигнут через 33 месяца, а расчетная медиана продолжительности ответа составила более 66 месяцев. Эффективное нацеливание на патогенный клон В-клеток кажется важным для достижения ремиссии.

Хотя терапия на основе ритуксимаба стала первым крупным достижением в терапии ИБС, некоторые проблемы еще предстоит решить. Во-первых, значительное число пациентов не отвечает на монотерапию ритуксимабом. Во-вторых, несмотря на то, что использование комбинации флударабина и ритуксимаба привело к высокой частоте ответа и увеличению продолжительности ответа, токсичность значительна, и все еще есть некоторые пациенты, не ответившие на лечение. В-третьих, терапевтические подходы, вероятно, должны быть индивидуализированы; например, терапия флударабином может вызвать проблемы у молодых пациентов из-за поздних нежелательных явлений, а у пожилых пациентов из-за краткосрочной гематологической токсичности.

Противоопухолевый препарат, бендамустин гидрохлорид, объединяет 2-хлорэтиламиновую группу алкилирующих агентов, полученных из азотистого иприта, с кольцевыми структурами бензимидазола аналога пурина. Было показано, что бендамустин проявляет высокую активность при различных лимфопролиферативных заболеваниях. Комбинация бендамустина и ритуксимаба обеспечивает высокий общий и полный ответ и длительные ремиссии с умеренной и управляемой токсичностью при макроглобулинемии Вальденстрема, которая тесно связана с первичной ИБС. В попытке улучшить терапевтическую эффективность, достигнутую с помощью схем на основе ритуксимаба, и профиль токсичности комбинации флударабин-ритуксимаб исследователи хотят изучить безопасность и эффективность комбинированной терапии бендамустином и ритуксимабом у пациентов с первичной ИБС.

Клиническое исследование

Исследование представляет собой проспективное нерандомизированное многоцентровое исследование, предназначенное для изучения эффективности и безопасности комбинированной терапии бендамустином и ритуксимабом у пациентов с ИБС, нуждающихся в лечении.

Из-за низкой распространенности ИБС будет нереально провести статистически надежное рандомизированное исследование. Исследователи планируют включить 50 пациентов в течение трехлетнего периода исследования.

2.1 Цель исследования

Цель — оценить безопасность и эффективность комбинированной терапии бендамустином и ритуксимабом у пациентов с ИБС.

Первичные конечные точки: частота полных и частичных ответов соответственно. Вторичные конечные точки: время ответа; время до наилучшего ответа; гематологическая токсичность 4 степени; частота снижения дозы; продолжительность ответа.

2.2. Этика

Испытание будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией и действующими законодательными требованиями и законодательством стран-участниц. Исследование было одобрено соответствующими комитетами по этике медицинских исследований, Норвежским агентством по лекарственным средствам и соответствующими регулирующими органами каждой страны-участницы. Данные будут записаны анонимно, но будет присвоен числовой код, чтобы иметь возможность отслеживать данные. Однако все исследователи, а также комитеты по этике и соответствующие органы здравоохранения будут иметь доступ к исходным данным. При необходимости главный исследователь в каждой стране установит наблюдение за исследованием независимым наблюдателем.

2.3 Дизайн исследования

Проспективное нерандомизированное международное многоцентровое исследование.

2.4 Исследуемая популяция

В принципе, могут быть включены лица в возрасте не менее 18 лет, хотя включение пациентов моложе 40 лет маловероятно из-за возрастной распространенности заболевания.

3 Наркотики

3.1 Ритуксимаб

Ритуксимаб представляет собой гуманизированное химерное моноклональное антитело против CD20. Лечение ритуксимабом считается установленной, а не экспериментальной терапией ИБС, и вовлеченные врачи и медсестры должны быть знакомы с его применением, терапевтическими и побочными эффектами, а также вопросами безопасности. В частности, они должны уметь выявлять любые побочные эффекты, связанные с инфузией, и управлять ими.

3.2 Бендамустин

Бендамустин — экспериментальный препарат этого исследования, выпускаемый компаниями Mundipharma/Norpharma. Препарат одобрен в странах-участницах для лечения неходжкинской лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза и множественной миеломы. Это цитотоксический агент, сочетающий 2-хлорэтиламиновую группу алкилирующих агентов, полученных из азотистого иприта, с кольцевыми структурами бензимидазола аналогов пуриновых нуклеозидов. Меры предосторожности и предупреждения включают возможность миелосупрессии, инфекций, кожных реакций, осторожность у пациентов с сердечными заболеваниями, тошнотой, рвотой, синдромом лизиса опухоли (очень маловероятен при первичной ИБС), анафилаксией и экстравазацией.

4 Включение пациентов.

Обследование при включении

4.1 История.

Клиническое и рентгенологическое обследование Регистрируется год первого появления клинических симптомов, а также данные о гемолитической анемии, нарушениях кровообращения, обострениях, вызванных простудой или лихорадкой, предшествующей терапии, увеличении лимфатических узлов и увеличении селезенки (клиническая оценка). Следует провести рентгенографию грудной клетки и УЗИ брюшной полости, если они еще не были выполнены в течение последних четырех месяцев.

4.2 Анализы крови

Гемолиз выявляют и определяют количественно на основе Hb, MCV, количества ретикулоцитов (x 109/л), ЛДГ, билирубина и гаптоглобина. Эти измерения следует проводить дважды в течение последних двух месяцев перед лечением.

Гематологические, биохимические и иммунологические оценки следует проводить один раз при включении + 2 недели:

• Лейкоциты, дифференциальный подсчет лейкоцитов, количество тромбоцитов
• Железо, трансферрин (или TIBC), ферритин, кобаламин и фолиевая кислота
• СРБ
• Количественное определение IgM, IgG и IgA Электрофорез сыворотки для обнаружения и идентификации моноклональных иммуноглобулинов (включая иммунофиксацию, когда это необходимо)
• Титр холодовых агглютининов
• Специфический прямой антиглобулиновый тест (DAT, прямой тест Кумбса), т.е. с использованием полиспецифической антисыворотки, анти-C3d и анти-IgG)
• Дополнительные оценки (C3 и C4)
• Антитела к ЦМВ и ВВО
• Серологические тесты на гепатит В и С

• Замораживание 5 мл ЭДТА-крови для возможных последующих исследований на основе ДНК

  5 Терапия

Схема лечения День 1: ритуксимаб; 375 мг/м2 День 1-2: Бендамустин; дозировка: см. раздел 5.2. День 29: ритуксимаб; 375 мг/м2 День 29-30: Бендамустин; дозировка: см. Раздел 5.2 и 5.4 День 57: Ритуксимаб; 375 мг/м2. День 57-58: бендамустин; дозировка: см. Раздел 5.2 и 5.4 День 85: Ритуксимаб; 375 мг/м2. День 85-86: Бендамустин; дозировка: см. разделы 5.2 и 5.4. 5.2. Начальная доза бендамустина. Пациенты, ранее не получавшие цитотоксическую терапию и не страдающие миелосупрессией в анамнезе, получают бендамустин в начальной дозе 90 мг/м2 в день 1 и 2 (уровень дозы А).

У пациентов, ранее получавших лечение по схеме, содержащей флударабин, начальная доза бендамустина составляет 70 мг/м2 в 1-й и 2-й день (уровень дозы В).

У пациентов, ранее получавших миелодепрессанты, отличные от пуриновых аналогов, выбор уровня начальной дозы А или В основывается на индивидуальной оценке.

Бендамустин раствор для инфузий следует готовить в соответствии с рекомендациями производителя. Раствор следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 60 минут. Противорвотная профилактика проводится в соответствии с местными процедурами или на основе индивидуальной оценки.

Ритуксимаб следует вводить в соответствии с рекомендациями производителя и процедурами участвующей больницы. Быстрая (90 минут) инфузия разрешена во время цикла 2-4 при условии отсутствия нежелательных явлений, связанных с инфузией, во время предшествующей инфузии ритуксимаба.

Из соображений стабильности препарата встроенный подогреватель крови не следует использовать для инфузии бендамустина или ритуксимаба. Инфузионный раствор должен иметь комнатную температуру; и пациент, особенно конечность, выбранная для инфузии, должен быть теплым во время процедуры.

Коррекция дозы

В случае значительной токсичности дозу бендамустина следует уменьшить в соответствии с протоколом. Любое нежелательное явление должно быть зарегистрировано в соответствующей ИРК. Информацию о SAE и SUSAR см. в протоколе.

6 Последующие действия

6.1 Последующее наблюдение в течение первых 6 месяцев после терапии

А) Следующие измерения необходимо проводить ежемесячно в течение первых шести месяцев после последнего цикла любой комбинированной терапии:

I) Все измерения, перечисленные в пункте 6.1.B.

II) В случае снижения ранее повышенного уровня IgM до нормы при следующем посещении следует провести электрофорез сыворотки и иммунофиксацию.

III) Количество переливаний крови после предыдущего ежемесячного визита. Б.) На четвертом ежемесячном посещении после завершения последнего цикла комбинированной терапии проводят биопсию костного мозга и проточно-цитометрическое иммунофенотипирование аспирата костного мозга.