寒冷凝集素症に対するベンダムスチンとリツキシマブの併用療法 (CAD5)

バックグラウンド

慢性寒冷凝集素症 (CAD) は、赤血球表面抗原に結合するモノクローナル寒冷反応性自己抗体によって媒介され、血球凝集および補体媒介性溶血を引き起こします。 貧血は患者の 3 分の 1 で重度です (ヘモグロビン レベル 8.0 g/dL 以下)。 寒冷による循環器症状は患者の 90% 以上に見られ、生活に支障をきたす可能性があります。 明白なリンパ腫または他の疾患に関連しない CAD は、従来、原発性または特発性に分類されてきました。 しかし、これらの患者の 90% はフローサイトメトリーで、CD20+、κ+ B 細胞のクローン増殖を特徴とする組織学的検査により、モノクローナルのリンパ球増殖性骨髄障害を示すことができます。

患者の約 3 分の 2 は、熱性疾患の間に悪化を経験します。 定常状態の CAD の間、大多数の患者は、継続的な消費のために、補体タンパク質 C3 および C4 のレベルが低くなります。 これらの低レベル、特に低い C4 利用可能性は、溶血の速度を制限し、C5 切断および血管内溶血による補体カスケードの本格的な活性化を妨げるようです。 急性期反応では、産生亢進によりC3、C4が上昇し、溶血が悪化する。

寒冷回避に関するカウンセリングは、ほとんどの原発性 CAD 患者の選択治療として推奨されています。 しかし、システマティック レビューでは、70% 以上のケースで、医師および/または患者がそのような手段を十分であると認識していないことが示されました)。 他の自己免疫疾患や無痛性リンパ腫で使用される多くの標準治療は非効率的です。 コルチコステロイド、アルキル化剤、インターフェロン-α、そしておそらくプリンアナログの単剤療法。 キメラモノクローナル抗 CD20 抗体リツキシマブによる治療は、患者の半数以上で寛解を誘導することが前向き研究で示されています。 ほとんどすべての反応は部分的であり、反応期間の中央値は 1 年未満でした。 29 人の患者を対象としたフルダラビンとリツキシマブの併用療法に関するその後の前向き非無作為化試験では、22 人の患者 (76%) が反応し、6 人 (21%) が CR を達成し、16 人 (55%) が PR を達成した。 リツキシマブ単剤療法に反応しなかった 10 人の患者のうち、併用療法後に 1 人の患者で CR が観察され、6 人で PR が観察されました。 Hb レベルの増加の中央値は、応答者で 3.1 g/dL、CR を達成した患者で 4.0 g/dL でした。 反応までの時間の中央値は 4.0 か月でした。 33 か月後も反応期間の下位四分位数には達せず、推定反応期間の中央値は 66 か月以上でした。 病原性 B 細胞クローンを効率的に標的とすることは、寛解の達成にとって重要であると思われます。

リツキシマブベースの治療法は、CAD の治療における最初の大きな成果でしたが、解決すべき問題がいくつか残っています。 まず、かなりの数の患者がリツキシマブ単剤療法に反応しません。 第二に、フルダラビンとリツキシマブを組み合わせて使用​​すると、奏効率が高くなり、奏効期間が延長されましたが、毒性が顕著であり、依然として何人かの非奏効者がいます。 第三に、治療アプローチはおそらく個別化されるべきです。例えば、フルダラビン療法は、後期に発生する有害事象のために若い患者に問題を引き起こす可能性があり、短期的な血液毒性のために高齢の患者に問題を引き起こす可能性があります.

抗腫瘍薬であるベンダムスチン塩酸塩は、窒素マスタード由来のアルキル化剤の 2-クロルエチルアミン基をプリン類似体のベンズイミダゾール環構造と結合させます。 ベンダムスチンは、さまざまなリンパ増殖性疾患において非常に活性であることが示されています。 ベンダムスチンとリツキシマブの組み合わせは、原発性 CAD と密接に関連しているワルデンストレームマクログロブリン血症において、高い全体奏効率と完全奏効率、および中等度で管理可能な毒性のみを伴う寛解の延長をもたらしました。 リツキシマブベースのレジメンで達成された治療効果と、フルダラビンとリツキシマブの併用療法の毒性プロファイルを改善する試みとして、研究者は原発性 CAD 患者におけるベンダムスチンとリツキシマブの併用療法の安全性と有効性を研究したいと考えています。

臨床研究

この研究は、治療を必要とするCAD患者におけるベンダムスチンとリツキシマブの併用療法の有効性と安全性を調査するために設計された前向き非ランダム化多施設共同試験です。

CAD の有病率が低いため、統計的に堅牢な無作為研究を行うことは非現実的です。 研究者は、3 年間の研究期間中に 50 人の患者を含めることを目指しています。

2.1 調査の目的

目的は、CAD 患者におけるベンダムスチンとリツキシマブの併用療法の安全性と有効性を評価することです。

主要評価項目: それぞれ完全奏効および部分奏効の割合。 副次評価項目: 応答までの時間。最良の応答までの時間;血液毒性グレード4;減量の頻度;応答時間。

2.2.倫理

試験は、ヘルシンキ宣言および参加国の現在の法的要件および法律に従って実施されます。 この研究は、関連する医学研究倫理委員会、ノルウェー医薬品庁、および参加各国の関連規制当局によって承認されています。 データは匿名で記録されますが、データを追跡できるようにするために数値コードが割り当てられます。 ただし、すべての研究者、倫理委員会、関連する保健当局は、ソース データにアクセスできます。 各国の主任研究者は、必要に応じて独立したモニターによる研究のモニタリングを確立します。

2.3 研究デザイン

前向き、無作為化されていない国際多施設研究。

2.4 研究対象集団

原則として、18 歳以上の患者を含めることができますが、この疾患の年齢別有病率のため、40 歳未満の患者の登録はありそうにありません。

3 薬

3.1 リツキシマブ

リツキシマブは、ヒト化キメラモノクローナル抗 CD20 抗体です。 リツキシマブによる治療は、CAD の実験的治療法ではなく、確立されたものと見なされており、関与する医師と看護師は、その投与、治療効果、副作用、および安全性の問題に精通している必要があります。 特に、注入に関連する副作用を特定して管理できる必要があります。

3.2 ベンダムスチン

ベンダムスチンは、Mundipharma/Norpharma が販売するこの試験の治験薬です。 この薬は参加国で、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫の治療薬として承認されています。 これは、窒素マスタード由来のアルキル化剤の 2-クロルエチルアミン基とプリンヌクレオシド類似体のベンズイミダゾール環構造を組み合わせた細胞毒性剤です。 注意事項と警告には、骨髄抑制、感染症、皮膚反応、心疾患のある患者への注意、吐き気、嘔吐、腫瘍溶解症候群（原発性CADではほとんどありません）、アナフィラキシー、血管外漏出の可能性が含まれます。

4 患者の包含。

採用時の審査

4.1 歴史。

臨床的および放射線学的検査 溶血性貧血、循環器症状、風邪または発熱による増悪、以前の治療、リンパ節腫大および脾腫（臨床評価）に関するデータとともに、臨床症状が最初に発生した年が登録されます。 胸部 X 線写真と腹部超音波検査は、過去 4 か月間にまだ実施されていない場合は実施する必要があります。

4.2 血液検査

溶血は、Hb、MCV、網状赤血球数 (x 109/L)、LDH、ビリルビン、およびハプトグロビンに基づいて検出および定量化されます。 これらの測定は、治療前の最後の 2 か月間に 2 回行う必要があります。

血液学的、生化学的および免疫学的評価は、組み入れ時に 1 回 + 2 週間行う必要があります。

• WBC、白血球分画、血小板数
• 鉄、トランスフェリン (または TIBC)、フェリチン、コバラミン、葉酸
• CRP
• IgM、IgG、および IgA の定量化 モノクローナル免疫グロブリンの検出および同定のための血清電気泳動 (適切な場合は免疫固定を含む)
• 寒冷凝集素価
• 特異的直接抗グロブリン試験 (DAT、直接クームズ試験)、すなわち、多重特異性抗血清、抗 C3d および抗 IgG を使用)
• 補完評価 (C3 および C4)
• CMV および VZV 抗体
• B型およびC型肝炎の血清学的検査

• 可能性のある後の DNA ベースの研究のための 5 ml の EDTA 血液の凍結

  5 セラピー

治療スケジュール 1日目：リツキシマブ。 375 mg/m2 1～2日目: ベンダムスチン;投与量：セクション 5.2 を参照 29 日目：リツキシマブ。 375 mg/m2 29～30 日目: ベンダムスチン;投与量：セクション 5.2 および 5.4 を参照 57 日目：リツキシマブ。 57～58日目：ベンダムスチン；375 mg/m2投与量：セクション 5.2 および 5.4 を参照 85 日目：リツキシマブ。 375 mg/m2 85～86 日目: ベンダムスチン;投与量: セクション 5.2 および 5.4 を参照 5.2 ベンダムスチンの初回投与量 細胞傷害性治療歴がなく、骨髄抑制の病歴がない患者には、1 日目および 2 日目に 90 mg/m2 の初回投与量でベンダムスチンを投与します (投与量レベル A)。

以前にフルダラビンを含むレジメンで治療された患者では、最初のベンダムスチン用量は 1 日目と 2 日目に 70 mg/m2 です (用量レベル B)。

以前にプリン類似体以外の骨髄抑制剤を投与された患者では、初回用量レベル A または B の選択は、個別の評価に基づいています。

注入用のベンダムスチン溶液は、製造元の推奨に従って調製する必要があります。 ソリューションは、60 分以上の静脈内注入によって投与する必要があります。 制吐予防は、地域のルーチンに従って、または個別の評価に基づいて行われます。

リツキシマブは、メーカーの推奨事項と参加病院のルーチンに従って投与する必要があります。 先行するリツキシマブ注入中に注入関連の有害事象がなければ、サイクル 2 ～ 4 中に急速 (90 分) 注入が許可されます。

薬物の安定性の理由から、ベンダムスチンまたはリツキシマブの注入にはインライン血液加温器を使用しないでください。 輸液は室温でなければなりません。患者、特に注入用に選択された四肢は、処置中は保温する必要があります。

用量調整

重大な毒性がある場合は、ベンダムスチンの用量をプロトコールに従って減量する必要があります。 有害事象は、適切な CRF に記録する必要があります。 SAE および SUSAR の報告については、プロトコルを参照してください。

6 フォローアップ

6.1 治療後最初の 6 か月のフォローアップ

A) 以下の測定は、併用療法の最終サイクル後の最初の 6 か月間、毎月行う必要があります。

I) 6.1.B 項に記載されているすべての測定値。

II) 以前に上昇した IgM レベルが正常範囲に低下した場合は、次回の来院時に血清電気泳動と免疫固定を行う必要があります。

III) 前回の月次来院後の輸血回数。 B.) 最後の併用療法サイクルの完了後の 4 回目の月次訪問時に、骨髄生検および骨髄吸引液のフローサイトメトリーによる免疫表現型検査が行われます。