Bendamustin och Rituximab kombinationsterapi för förkylningsagglutininsjuka (CAD5)

Bakgrund

Kronisk förkylningsagglutininsjukdom (CAD) medieras av monoklonala köldreaktiva autoantikroppar som binder till erytrocytytantigen, vilket orsakar hemagglutination och komplementmedierad hemolys. Anemi är allvarlig hos en tredjedel av patienterna (hemoglobinnivå 8,0 g/dL eller lägre). Förkylningsinducerade cirkulationssymtom finns hos mer än 90 % av patienterna och kan vara invalidiserande. CAD som inte är associerat med uppenbart lymfom eller annan sjukdom har traditionellt klassificerats som primär eller idiopatisk. En monoklonal lymfoproliferativ benmärgsstörning kan dock påvisas genom flödescytometri hos 90 % och genom histologi hos cirka 75 % av dessa patienter, kännetecknad av klonal proliferation av CD20+, kappa+ B-celler.

Ungefär två tredjedelar av patienterna upplever exacerbation vid febersjukdom. Under steady-state CAD har en majoritet av patienterna låga nivåer av komplementproteinerna C3 och C4 på grund av en kontinuerlig konsumtion. Dessa låga nivåer, i synnerhet låg C4-tillgänglighet, verkar vara hastighetsbegränsande för hemolys och förhindrar fullskalig aktivering av komplementkaskaden med C5-klyvning och intravaskulär hemolys. Under akutfasreaktioner ökar C3- och C4-nivåerna på grund av en ökad produktion, vilket resulterar i exacerbation av hemolys.

Rådgivning om undvikande av förkylning har rekommenderats som den bästa behandlingen för de flesta patienter med primär CAD. En systematisk genomgång visade dock att läkaren och/eller patienten i mer än 70 % av fallen inte uppfattade sådana åtgärder som tillräckliga). Många standardterapier som används vid andra autoimmuna sjukdomar eller indolenta lymfom är ineffektiva, t.ex. kortikosteroider, alkyleringsmedel, interferon-α och troligen purinanalog-enkelmedelsterapi. Behandling med den chimära monoklonala anti-CD20-antikroppen rituximab har i prospektiva studier visats inducera remission hos mer än hälften av patienterna. Nästan alla svar var partiella och mediansvarslängden var mindre än ett år. I en efterföljande, prospektiv icke-randomiserad studie av kombinationsbehandling med fludarabin och rituximab på 29 patienter, svarade 22 patienter (76%), 6 (21%) uppnådde CR och 16 (55%) uppnådde PR. Bland 10 patienter som inte svarade på rituximab som monoterapi observerades CR efter kombinationsbehandlingen hos en patient och PR hos sex. Medianökningen av Hb-nivån var 3,1 g/dL hos de som svarade och 4,0 g/dL bland dem som uppnådde CR. Mediantiden till svar var 4,0 månader. Lägre kvartil av svarsvaraktighet nåddes inte efter 33 månader, och den uppskattade mediansvarslängden var mer än 66 månader. Att effektivt rikta in sig på den patogena B-cellsklonen verkar viktigt för att uppnå remission.

Även om de rituximabbaserade terapierna har varit en första stor framgång i terapi för CAD, återstår vissa problem att lösa. För det första svarar ett stort antal patienter inte på rituximab som monoterapi. För det andra, även om användningen av fludarabin och rituximab i kombination har resulterat i höga svarsfrekvenser och förlängd svarstid, är toxiciteten signifikant och det finns fortfarande några icke-svarare. För det tredje bör de terapeutiska angreppssätten förmodligen individualiseras; t.ex. kan fludarabinterapi orsaka problem hos de yngre patienterna på grund av sent inträffade biverkningar och hos de äldre på grund av kortvarig hematologisk toxicitet.

Det antineoplastiska läkemedlet, bendamustinhydroklorid, kombinerar 2-kloretylamingruppen i de kvävesapshärledda alkyleringsmedlen med bensimidazolringstrukturerna i purinanalogen. Bendamustin har visat sig vara mycket aktivt vid en mängd olika lymfoproliferativa störningar. Kombinationen av bendamustin och rituximab har gett höga totala och fullständiga svarsfrekvenser och långvariga remissioner med endast måttlig och hanterbar toxicitet vid Waldenströms makroglobulinemi, som är nära relaterad till primär CAD. I ett försök att förbättra den terapeutiska effekten som uppnås med rituximab-baserade regimer och toxicitetsprofilen för fludarabin-rituximab-kombinationen, vill forskarna studera säkerheten och effekten av kombinationsbehandling med bendamustin och rituximab hos patienter med primär CAD.

Klinisk studie

Studien är en prospektiv, icke-randomiserad multicenterstudie utformad för att undersöka effektiviteten och säkerheten av kombinationsbehandling med bendamustin och rituximab hos patienter med CAD som behöver behandling.

På grund av den låga prevalensen av CAD kommer det att vara orealistiskt att genomföra en statistiskt robust randomiserad studie. Utredarna siktar på att inkludera 50 patienter under en studieperiod på tre år.

2.1 Studiemål

Målet är att utvärdera säkerhet och effekt av kombinationsbehandling med bendamustin och rituximab hos patienter med CAD.

Primära effektmått: Frekvens av fullständiga respektive partiella svar. Sekundära effektmått: Tid till svar; tid till bästa svar; hematologisk toxicitet grad 4; frekvens av dosreduktion; svarslängd.

2.2. Etik

Försöket kommer att genomföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen och gällande lagkrav och lagstiftning i de deltagande länderna. Studien har godkänts av relevanta medicinska forskningsetiska kommittéer, den norska läkemedelsmyndigheten och relevanta tillsynsmyndigheter i varje deltagande land. Data kommer att registreras anonymt, men en numerisk kod kommer att tilldelas för att kunna spåra data. Alla utredare såväl som etiska kommittéer och relevanta hälsomyndigheter kommer dock att ha tillgång till källdata. Huvudutredaren i varje land kommer att upprätta övervakning av studien av en oberoende monitor vid behov.

2.3 Studiedesign

Prospektiv, icke-randomiserad internationell multicenterstudie.

2.4 Studiepopulation

I princip kan individer som är minst 18 år inkluderas, även om inskrivning av patienter yngre än 40 år är osannolikt på grund av sjukdomens åldersspecifika prevalens.

3 drogerna

3.1 Rituximab

Rituximab är en humaniserad, chimär monoklonal anti-CD20-antikropp. Behandling med rituximab anses vara en etablerad, inte experimentell terapi för CAD, och inblandade läkare och sjuksköterskor bör vara bekanta med dess administrering, terapeutiska och negativa effekter och säkerhetsfrågor. I synnerhet bör de kunna identifiera och hantera eventuella infusionsrelaterade biverkningar.

3.2 Bendamustin

Bendamustine är det experimentella läkemedlet i denna prövning, marknadsfört av Mundipharma/Norpharma. Läkemedlet är godkänt i de deltagande länderna för behandling av non-Hodgkins lymfom, kronisk lymfatisk leukemi och multipelt myelom. Det är ett cytotoxiskt medel som kombinerar 2-kloretylamingruppen i de kvävesapshärledda alkyleringsmedlen med bensimidazolringstrukturerna hos purinnukleosidanalogerna. Försiktighetsåtgärder och varningar inkluderar risken för myelosuppression, infektioner, hudreaktioner, försiktighet hos patienter med hjärtsjukdomar, illamående, kräkningar, tumörlyssyndrom (mycket osannolikt vid primär CAD), anafylaxi och extravasation.

4 Inkludering av patienter.

Examination vid inkludering

4.1 Historik.

Klinisk och radiologisk undersökning År för första förekomst av kliniska symtom registreras tillsammans med data om hemolytisk anemi, cirkulationssymtom, förkylnings- eller feberinducerad exacerbation, tidigare terapier, lymfkörtelförstoring och mjälteförstoring (klinisk bedömning). Bröströntgen och abdominal ultraljud bör göras om det inte redan har gjorts under de senaste fyra månaderna.

4.2 Blodprover

Hemolys detekteras och kvantifieras baserat på Hb, MCV, retikulocytantal (x 109/L), LDH, bilirubin och haptoglobin. Dessa mätningar ska göras två gånger under de sista två månaderna före behandling.

Hematologiska, biokemiska och immunologiska bedömningar bör göras en gång vid inkludering + 2 veckor:

• WBC, leukocytdifferentialräkning, trombocytantal
• Järn, transferrin (eller TIBC), ferritin, kobalamin och folat
• CRP
• Kvantifiering av IgM, IgG och IgA Serumelektrofores för detektion och identifiering av monoklonala immunglobuliner (inklusive immunfixering när så är lämpligt)
• Kall agglutinintiter
• Specifikt direkt antiglobulintest (DAT, direkt Coombs' test), dvs med användning av polyspecifikt antiserum, anti-C3d och anti-IgG)
• Komplettera bedömningar (C3 och C4)
• CMV- och VZV-antikroppar
• Serologiska tester för hepatit B och C

• Frysning av 5 ml EDTA-blod för eventuella senare DNA-baserade studier

  5 Terapi

Behandlingsschema Dag 1: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 1-2: Bendamustin; dosering: se avsnitt 5.2 Dag 29: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 29-30: Bendamustin; dosering: se avsnitt 5.2 och 5.4 Dag 57: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 57-58: Bendamustin; dosering: se avsnitt 5.2 och 5.4 Dag 85: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 85-86: Bendamustin; dosering: se avsnitt 5.2 och 5.4. 5.2 Initial bendamustindos Patienter utan tidigare cytotoxisk behandling och utan myelosuppression i anamnesen får bendamustin i en initial dos på 90 mg/m2 dag 1 och 2 (dosnivå A).

Hos patienter som tidigare har behandlats med en kur som innehåller fludarabin är den initiala bendamustindosen 70 mg/m2 dag 1 och 2 (dosnivå B).

Hos patienter som tidigare har fått andra myelosuppressiva medel än purinanaloger baseras valet av initial dosnivå A eller B på en individuell bedömning.

Bendamustin infusionslösning ska beredas enligt tillverkarens rekommendationer. Lösningen ska administreras som intravenös infusion under 60 minuter. Antiemetisk profylax ges enligt lokala rutiner eller utifrån en individuell bedömning.

Rituximab ska administreras enligt tillverkarens rekommendationer och rutinerna på det deltagande sjukhuset. Snabb (90 minuter) infusion tillåts under cykel 2-4 förutsatt att det inte har förekommit någon infusionsrelaterad biverkning under den föregående rituximab-infusionen.

Av läkemedelsstabilitetsskäl bör en in-line blodvärmare inte användas för infusion av bendamustin eller rituximab. Infusionslösningen ska ha rumstemperatur; och patienten, särskilt den extremitet som valts för infusion, bör hållas varm under proceduren.

Dosjusteringar

Vid betydande toxicitet bör dosen av bendamustin minskas enligt protokoll. Alla biverkningar ska registreras i lämplig CRF. För rapportering av SAE och SUSAR, se protokoll

6 Uppföljning

6.1 Uppföljning första 6 månaderna efter behandlingen

A) Följande mätningar måste göras varje månad under de första sex månaderna efter den sista cykeln av en kombinationsbehandling:

I) Alla mått listade i avsnitt 6.1.B.

II) Vid sänkning av en tidigare förhöjd IgM-nivå till normalområdet bör serumelektrofores och immunfixering utföras vid nästa besök.

III) Antal blodtransfusioner efter föregående månadsbesök. B.) Vid det fjärde månatliga besöket efter slutförandet av den sista kombinationsbehandlingscykeln utförs benmärgsbiopsi och flödescytometrisk immunfenotypning av benmärgsaspirat.