Bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmähoito kylmän agglutiniinitaudin hoitoon (CAD5)

Tausta

Kroonista kylmäagglutiniinitautia (CAD) välittävät monoklonaaliset kylmäreaktiiviset autovasta-aineet, jotka sitoutuvat erytrosyyttien pinta-antigeeneihin aiheuttaen hemagglutinaation ja komplementtivälitteisen hemolyysin. Anemia on vakava kolmanneksella potilaista (hemoglobiinitaso 8,0 g/dl tai pienempi). Vilustumisen aiheuttamia verenkiertohäiriöitä esiintyy yli 90 %:lla potilaista ja ne voivat olla vammauttavia. Sepelvaltimotauti, joka ei liity ilmeiseen lymfoomaan tai muuhun sairauteen, on perinteisesti luokiteltu primaariseksi tai idiopaattiseksi. Monoklonaalinen lymfoproliferatiivinen luuydinhäiriö voidaan kuitenkin osoittaa virtaussytometrillä 90 %:lla ja histologialla noin 75 %:lla näistä potilaista, jolle on tunnusomaista CD20+, kappa+ B-solujen klooninen lisääntyminen.

Noin kaksi kolmasosaa potilaista pahenee kuumeisten sairauksien aikana. Vakaan tilan CAD:n aikana suurimmalla osalla potilaista komplementtiproteiinien C3 ja C4 tasot ovat alhaiset jatkuvan kulutuksen vuoksi. Nämä alhaiset tasot, erityisesti alhainen C4:n saatavuus, näyttävät rajoittavan hemolyysin nopeutta ja estävät komplementtikaskadin täyden aktivoitumisen C5:n pilkkoutumisen ja intravaskulaarisen hemolyysin kanssa. Akuutin vaiheen reaktion aikana C3- ja C4-tasot nousevat lisääntyneen tuotannon vuoksi, mikä johtaa hemolyysin pahenemiseen.

Kylmän välttämiseen liittyvää neuvontaa on suositeltu useimmille potilaille, joilla on primaarinen sepelvaltimotauti. Järjestelmällinen tarkastelu osoitti kuitenkin, että yli 70 %:ssa tapauksista lääkäri ja/tai potilas eivät pitäneet näitä toimenpiteitä riittävinä. Monet muissa autoimmuunisairauksissa tai indolenteissa lymfoomissa käytetyt standardihoidot ovat tehottomia, esim. kortikosteroidit, alkyloivat aineet, interferoni-α ja luultavasti puriinianalogi yksinään. Hoidon kimeerisellä monoklonaalisella anti-CD20-vasta-aineella rituksimabilla on prospektiivisissa tutkimuksissa osoitettu indusoivan remissiota yli puolella potilaista. Lähes kaikki vastaukset olivat osittaisia ​​ja keskimääräinen vastauskesto oli alle vuoden. Myöhemmässä, ei-satunnaistetussa tutkimuksessa fludarabiinin ja rituksimabin yhdistelmähoidosta 29 potilaalla, 22 potilasta (76 %) vastasi, 6 (21 %) saavutti CR:n ja 16 (55 %) saavutti PR. Kymmenen potilaan joukossa, jotka eivät reagoineet rituksimabimonoterapiaan, CR havaittiin yhdistelmähoidon jälkeen yhdellä potilaalla ja PR kuudella potilaalla. Hb-tason nousun mediaani oli 3,1 g/dl vastaajilla ja 4,0 g/dl CR:n saavuttaneilla. Mediaani vastausaika oli 4,0 kuukautta. Vasteen keston alempaa kvartiilia ei saavutettu 33 kuukauden jälkeen, ja arvioitu vastekeston mediaani oli yli 66 kuukautta. Patogeenisen B-solukloonin tehokas kohdistaminen näyttää tärkeältä remission saavuttamiseksi.

Vaikka rituksimabipohjaiset hoidot ovat olleet ensimmäinen suuri saavutus CAD:n hoidossa, joitain ongelmia on vielä ratkaistava. Ensinnäkin huomattava osa potilaista ei reagoi rituksimabin monoterapiaan. Toiseksi, vaikka fludarabiinin ja rituksimabin käyttö yhdistelmänä on johtanut korkeisiin vasteasteisiin ja pidentyneeseen vasteen kestoon, toksisuus on merkittävää ja jotkut eivät edelleenkään reagoi. Kolmanneksi terapeuttisten lähestymistapojen tulisi luultavasti olla yksilöllisiä; esim. fludarabiinihoito voi aiheuttaa ongelmia nuoremmilla potilailla myöhään ilmenneiden haittatapahtumien vuoksi ja vanhemmilla lyhytaikaisen hematologisen toksisuuden vuoksi.

Antineoplastinen lääke, bendamustiinihydrokloridi, yhdistää typpisinappiperäisten alkylointiaineiden 2-kloorietyyliamiiniryhmän puriinianalogin bentsimidatsolirengasrakenteisiin. Bendamustiinin on osoitettu olevan erittäin aktiivinen useissa lymfoproliferatiivisissa sairauksissa. Bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmä on tuottanut korkeat yleiset ja täydelliset vasteluvut ja pitkittyneet remissiot, joilla on vain kohtalainen ja hallittavissa oleva toksisuus Waldenströmin makroglobulinemiassa, joka liittyy läheisesti primaariseen CAD:hen. Yrittääkseen parantaa rituksimabipohjaisilla hoito-ohjelmilla saavutettua terapeuttista tehoa ja fludarabiini-rituksimabi-yhdistelmän toksisuusprofiilia tutkijat haluavat tutkia bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmähoidon turvallisuutta ja tehoa potilailla, joilla on primaarinen CAD.

Kliininen tutkimus

Tutkimus on prospektiivinen, ei-satunnaistettu monikeskustutkimus, jonka tarkoituksena on tutkia bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmähoidon tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla on hoitoa vaativa sepelvaltimotauti.

CAD:n alhaisen esiintyvyyden vuoksi on epärealistista suorittaa tilastollisesti vankka satunnaistettu tutkimus. Tutkijoiden tavoitteena on saada mukaan 50 potilasta kolmen vuoden tutkimusjakson aikana.

2.1 Tutkimuksen tavoite

Tavoitteena on arvioida bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmähoidon turvallisuutta ja tehoa sepelvaltimotautipotilailla.

Ensisijaiset päätepisteet: täydellisten ja osittaisten vastausten määrä, vastaavasti. Toissijaiset päätepisteet: Aika vasteeseen; aika saada paras vastaus; hematologinen toksisuusaste 4; annoksen pienentämisen tiheys; vastauksen kesto.

2.2. Etiikka

Kokeilu suoritetaan Helsingin julistuksen sekä osallistujamaissa voimassa olevien lakisääteisten vaatimusten ja lainsäädännön mukaisesti. Tutkimuksen ovat hyväksyneet asianomaiset lääketieteellisen tutkimuksen eettiset komiteat, Norjan lääkevirasto ja kunkin osallistuvan maan asiaankuuluvat sääntelyviranomaiset. Tiedot tallennetaan anonyymisti, mutta niille annetaan numerokoodi, jotta tietoja voidaan seurata. Kaikilla tutkijoilla sekä eettisillä toimikunnilla ja asiaankuuluvilla terveysviranomaisilla on kuitenkin pääsy lähdetietoihin. Kunkin maan päätutkija valvoo tutkimusta tarvittaessa riippumattoman valvojan toimesta.

2.3 Tutkimuksen suunnittelu

Prospektiivinen, ei-satunnaistettu kansainvälinen monikeskustutkimus.

2.4 Tutkimuspopulaatio

Periaatteessa vähintään 18-vuotiaat henkilöt voidaan ottaa mukaan, vaikka alle 40-vuotiaiden potilaiden mukaan ottaminen on epätodennäköistä sairauden ikäspesifisen esiintyvyyden vuoksi.

3 Huumeet

3.1 Rituksimabi

Rituksimabi on humanisoitu, kimeerinen monoklonaalinen anti-CD20-vasta-aine. Rituksimabihoitoa pidetään vakiintuneena, ei kokeellisena sepelvaltimotaudin hoitona, ja siihen osallistuvien lääkäreiden ja sairaanhoitajien tulee tuntea sen antaminen, terapeuttiset ja haittavaikutukset sekä turvallisuuskysymykset. Erityisesti heidän pitäisi pystyä tunnistamaan ja hallitsemaan kaikki infuusioon liittyvät sivuvaikutukset.

3.2 Bendamustiini

Bendamustiini on tämän tutkimuksen kokeellinen lääke, jota markkinoi Mundipharma/Norpharma. Lääke on hyväksytty osallistujamaissa non-Hodgkinin lymfooman, kroonisen lymfaattisen leukemian ja multippelin myelooman hoitoon. Se on sytotoksinen aine, joka yhdistää typpisinappiperäisten alkylointiaineiden 2-kloorietyyliamiiniryhmän puriininukleosidianalogien bentsimidatsolirengasrakenteisiin. Varotoimia ja varoituksia ovat myelosuppression mahdollisuus, infektiot, ihoreaktiot, varovaisuus potilailla, joilla on sydänsairauksia, pahoinvointi, oksentelu, tuumorilyysioireyhtymä (erittäin epätodennäköinen primaarisessa CAD:ssa), anafylaksia ja ekstravasaatio.

4 Potilaiden mukaan ottaminen.

Tutkimus mukaan ottamisen yhteydessä

4.1 Historia.

Kliininen ja radiologinen tutkimus Kliinisten oireiden ensimmäisen ilmaantumisen vuosi rekisteröidään sekä tiedot hemolyyttisestä anemiasta, verenkierto-oireista, vilustumisen tai kuumeen aiheuttamasta pahenemisesta, aikaisemmista hoidoista, imusolmukkeiden ja pernan suurenemisesta (kliininen arviointi). Rintakehän röntgenkuva ja vatsan ultraäänikuvaus tulee tehdä, ellei niitä ole jo tehty viimeisen neljän kuukauden aikana.

4.2 Verikokeet

Hemolyysi havaitaan ja kvantifioidaan Hb:n, MCV:n, retikulosyyttimäärän (x 109/l), LDH:n, bilirubiinin ja haptoglobiinin perusteella. Nämä mittaukset tulee tehdä kahdesti viimeisen kahden kuukauden aikana ennen hoitoa.

Hematologiset, biokemialliset ja immunologiset arvioinnit tulee tehdä kerran sisällyttämisen yhteydessä + 2 viikkoa:

• Valkosolut, leukosyyttien erotus, verihiutaleiden määrä
• Rauta, transferriini (tai TIBC), ferritiini, kobalamiini ja folaatti
• CRP
• IgM:n, IgG:n ja IgA:n kvantifiointi Seerumin elektroforeesi monoklonaalisten immunoglobuliinien havaitsemiseksi ja tunnistamiseksi (mukaan lukien tarvittaessa immunofiksaatio)
• Kylmä agglutiniinitiitteri
• Spesifinen suora antiglobuliinitesti (DAT, suora Coombsin testi), eli käyttämällä polyspesifistä antiseerumia, anti-C3d:tä ja anti-IgG:tä
• Täydennä arvioita (C3 ja C4)
• CMV- ja VZV-vasta-aineet
• Serologiset testit hepatiitti B:n ja C:n varalta

• 5 ml EDTA-verta jäädytetään mahdollisia myöhempiä DNA-pohjaisia ​​tutkimuksia varten

  5 Terapia

Hoitoaikataulu Päivä 1: Rituksimabi; 375 mg/m2 Päivät 1-2: bendamustiini; annostus: katso kohta 5.2 Päivä 29: Rituksimabi; 375 mg/m2 Päivät 29-30: bendamustiini; annostus: katso kohdat 5.2 ja 5.4 Päivä 57: Rituksimabi; 375 mg/m2 Päivät 57-58: bendamustiini; annostus: katso kohdat 5.2 ja 5.4. Päivä 85: Rituksimabi; 375 mg/m2 Päivät 85-86: bendamustiini; annostus: katso kohdat 5.2 ja 5.4. 5.2 Bendamustiinin aloitusannos Potilaat, joilla ei ole aikaisempaa sytotoksista hoitoa ja joilla ei ole aiempia myelosuppressiota, saavat bendamustiinia aloitusannoksella 90 mg/m2 päivänä 1 ja 2 (annostaso A).

Potilailla, joita on aiemmin hoidettu fludarabiinia sisältävällä hoito-ohjelmalla, bendamustiinin aloitusannos on 70 mg/m2 päivänä 1 ja 2 (annostaso B).

Potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet muita myelosuppressiivisia aineita kuin puriinianalogeja, aloitusannostason A tai B valinta perustuu yksilölliseen arviointiin.

Bendamustine Infuusioliuos tulee valmistaa valmistajan suositusten mukaisesti. Liuos tulee antaa suonensisäisenä infuusiona 60 minuutin aikana. Antiemeettinen profylaksi annetaan paikallisten rutiinien mukaan tai yksilöllisen arvioinnin perusteella.

Rituksimabi tulee antaa valmistajan suositusten ja osallistuvan sairaalan rutiinien mukaisesti. Nopea (90 minuuttia) infuusio on sallittu syklin 2–4 aikana, mikäli edellisen rituksimabi-infuusion aikana ei ole ilmennyt infuusioon liittyviä haittavaikutuksia.

Lääkkeen stabiilisuussyistä bendamustiinin tai rituksimabin infuusion yhteydessä ei tule käyttää sisäänrakennettua verenlämmitintä. Infuusioliuoksen tulee olla huoneenlämpöistä; ja potilas, erityisesti infuusiota varten valittu raaja, tulee pitää lämpimänä toimenpiteen aikana.

Annoksen säädöt

Jos kyseessä on merkittävä toksisuus, bendamustiiniannosta tulee pienentää ohjeiden mukaisesti. Kaikki haittatapahtumat tulee kirjata asianmukaiseen CRF:ään. Katso SAE- ja epäilyttävät vakavat haittavaikutukset raportoinnista pöytäkirjasta

6 Seuranta

6.1 Seuranta ensimmäiset 6 kuukautta hoidon jälkeen

A) Seuraavat mittaukset on tehtävä kuukausittain kuuden ensimmäisen kuukauden aikana minkä tahansa yhdistelmähoidon viimeisen jakson jälkeen:

I) Kaikki kohdassa 6.1.B luetellut mittaukset.

II) Jos aiemmin kohonnut IgM-taso laskee normaalille alueelle, seerumin elektroforeesi ja immunofiksaatio tulee suorittaa seuraavalla käynnillä.

III) Verensiirtojen määrä edellisen kuukausittaisen käynnin jälkeen. B.) Neljännellä kuukausittaisella käynnillä viimeisen yhdistelmähoitosyklin päätyttyä suoritetaan luuydinbiopsia ja luuytimen aspiraatin virtaussytometrinen immunofenotyyppimääritys.