한냉응집소 질환에 대한 벤다무스틴 및 리툭시맙 병용 요법 (CAD5)

배경

만성 저온 응집소 질환(CAD)은 적혈구 표면 항원에 결합하는 단클론성 저온 반응성 자가항체에 의해 매개되어 적혈구응집 및 보체 매개 용혈을 유발합니다. 빈혈은 환자의 1/3에서 심각합니다(헤모글로빈 수치 8.0g/dL 이하). 감기 유발 순환기 증상은 환자의 90% 이상에서 나타나며 장애가 될 수 있습니다. 명백한 림프종이나 다른 질병과 관련되지 않은 CAD는 전통적으로 원발성 또는 특발성으로 분류되었습니다. 그러나 CD20+, kappa+ B-세포의 클론 증식을 특징으로 하는 단클론성 림프증식성 골수 질환은 90%에서 유세포 분석법으로, 이들 환자의 약 75%에서 조직학으로 입증될 수 있습니다.

환자의 약 3분의 2는 열성 질환 중에 악화를 경험합니다. 정상 상태 CAD 동안 대부분의 환자는 지속적인 소비로 인해 보체 단백질 C3 및 C4의 수준이 낮습니다. 이러한 낮은 수준, 특히 낮은 C4 가용성은 용혈 속도를 제한하는 것으로 보이며 C5 절단 및 혈관내 용혈과 함께 보체 캐스케이드의 본격적인 활성화를 방지합니다. 급성기 반응 동안 C3 및 C4 수준은 생산 증가로 인해 증가하여 용혈을 악화시킵니다.

감기 예방에 대한 상담은 대부분의 원발성 CAD 환자에게 선택 치료로 권장되었습니다. 그러나 체계적 검토에 따르면 사례의 70% 이상에서 의사 및/또는 환자가 그러한 조치가 충분하다고 인식하지 못했습니다. 다른 자가면역 질환이나 나태한 림프종에 사용되는 많은 표준 치료법은 비효율적입니다. 코르티코 스테로이드, 알킬화제, 인터페론-α 및 아마도 퓨린 유사체 단일 제제 요법. 전향적 연구에서 키메라 단일클론 항-CD20 항체 리툭시맙을 사용한 치료는 환자의 절반 이상에서 관해를 유도하는 것으로 나타났습니다. 거의 모든 응답이 부분적이었고 평균 응답 기간은 1년 미만이었습니다. 29명의 환자를 대상으로 한 플루다라빈과 리툭시맙 병용 요법의 후속 비무작위 전향적 시험에서 22명의 환자(76%)가 반응했으며 6명(21%)이 CR을 달성했고 16명(55%)이 PR을 달성했습니다. 리툭시맙 단독요법에 반응하지 않는 10명의 환자 중 병용요법 후 CR이 1명, PR이 6명에서 관찰되었다. Hb 수준의 중앙값 증가는 반응자에서 3.1g/dL, CR을 달성한 사람에서 4.0g/dL이었습니다. 응답까지 걸리는 평균 시간은 4.0개월이었습니다. 반응 기간의 하위 사분위수는 33개월 후에 도달하지 않았으며 예상 반응 기간 중앙값은 66개월 이상이었습니다. 병원성 B-세포 클론을 효율적으로 표적화하는 것이 관해 달성에 중요해 보입니다.

Rituximab 기반 요법이 CAD 치료의 첫 번째 주요 성과였지만 해결해야 할 몇 가지 문제가 남아 있습니다. 첫째, 상당수의 환자가 리툭시맙 단독요법에 반응하지 않습니다. 둘째, fludarabine과 rituximab을 함께 사용하면 반응률이 높고 반응 지속 시간이 길어지지만 독성이 상당하고 여전히 일부 무반응자가 있습니다. 셋째, 치료적 접근은 개별화되어야 한다. 예를 들어, 플루다라빈 요법은 후기 부작용으로 인해 젊은 환자에서 문제를 일으킬 수 있고, 단기 혈액학적 독성으로 인해 나이든 환자에서 문제를 일으킬 수 있습니다.

항종양 약물인 벤다무스틴 염산염은 질소 머스타드 유래 알킬화제의 2-클로로에틸아민 그룹과 퓨린 유사체의 벤즈이미다졸 고리 구조를 결합합니다. Bendamustine은 다양한 림프증식성 장애에서 매우 활성이 있는 것으로 나타났습니다. 벤다무스틴과 리툭시맙의 병용은 원발성 CAD와 밀접한 관련이 있는 발덴스트룀 마크로글로불린혈증에서 온전하고 관리 가능한 독성으로 높은 전체 반응률과 장기 관해를 나타냈습니다. 리툭시맙 기반 요법으로 달성한 치료 효능과 플루다라빈-리툭시맙 조합의 독성 프로파일을 개선하기 위해 연구자들은 원발성 CAD 환자에서 벤다무스틴과 리툭시맙 조합 요법의 안전성과 효능을 연구하고자 합니다.

임상 연구

이 연구는 치료가 필요한 CAD 환자에서 벤다무스틴과 리툭시맙 병용 요법의 효능과 안전성을 조사하기 위해 설계된 전향적 비무작위 다기관 시험입니다.

CAD의 유병률이 낮기 때문에 통계적으로 강력한 무작위 연구를 수행하는 것은 비현실적입니다. 연구자들은 3년의 연구 기간 동안 50명의 환자를 포함하는 것을 목표로 합니다.

2.1 연구 목적

목적은 CAD 환자에서 벤다무스틴과 리툭시맙을 사용한 병용 요법의 안전성과 효능을 평가하는 것입니다.

1차 종료점: 각각 완전 및 부분 반응 비율. 보조 종료점: 응답 시간; 최상의 응답 시간; 혈액학적 독성 4등급; 복용량 감소 빈도; 응답 기간.

2.2. 윤리학

시험은 헬싱키 선언과 참가국의 현재 법적 요구 사항 및 법률에 따라 수행됩니다. 이 연구는 관련 의료 연구 윤리 위원회, 노르웨이 의약품청 및 각 참여 국가의 관련 규제 당국의 승인을 받았습니다. 데이터는 익명으로 기록되지만 데이터를 추적할 수 있도록 숫자 코드가 할당됩니다. 그러나 모든 조사관과 윤리 위원회 및 관련 보건 당국은 원본 데이터에 액세스할 수 있습니다. 각 국가의 수석 시험자는 필요에 따라 독립적인 모니터에 의한 연구 모니터링을 설정할 것입니다.

2.3 연구 설계

전향적 비무작위 국제 다기관 연구.

2.4 연구 모집단

원칙적으로 18세 이상의 개인이 포함될 수 있지만, 40세 미만의 환자는 연령별 유병률로 인해 등록할 가능성이 낮습니다.

3 마약

3.1 리툭시맙

Rituximab은 인간화된 키메라 단일클론 항-CD20 항체입니다. Rituximab을 사용한 치료는 CAD에 대한 실험적 치료법이 아닌 확립된 것으로 간주되며 관련 의사와 간호사는 투여, 치료 및 부작용 및 안전 문제에 대해 잘 알고 있어야 합니다. 특히 주입 관련 부작용을 식별하고 관리할 수 있어야 합니다.

3.2 벤다무스틴

Bendamustine은 Mundipharma/Norpharma에서 판매하는 이 시험의 실험 약물입니다. 이 약물은 비호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병 및 다발성 골수종 치료에 대해 참가국에서 승인되었습니다. 질소 머스타드 유래 알킬화제의 2-클로로에틸아민 그룹과 퓨린 뉴클레오시드 유사체의 벤즈이미다졸 고리 구조를 결합한 세포독성제입니다. 주의 및 경고에는 골수억제 가능성, 감염, 피부 반응, 심장 질환이 있는 환자의 주의, 메스꺼움, 구토, 종양 용해 증후군(일차 CAD에서는 거의 발생하지 않음), 아나필락시스 및 유출이 포함됩니다.

4 환자 포함.

편입 심사

4.1 연혁.

임상 및 방사선학적 검사 임상 증상이 처음 발생한 연도를 등록하고 용혈성 빈혈, 순환계 증상, 감기 또는 발열 악화, 이전 치료, 림프절 비대 및 비장 비대(임상 평가)에 대한 데이터를 기록합니다. 지난 4개월 동안 아직 수행하지 않은 경우 흉부 방사선 사진과 복부 초음파 검사를 수행해야 합니다.

4.2 혈액 검사

용혈은 Hb, MCV, 망상적혈구 수(x 109/L), LDH, 빌리루빈 및 합토글로빈을 기준으로 검출 및 정량화됩니다. 이러한 측정은 치료 전 마지막 2개월 동안 두 번 수행해야 합니다.

혈액학적, 생화학적 및 면역학적 평가는 포함 + 2주에 한 번 수행해야 합니다.

• WBC, 백혈구 감별 계수, 혈소판 계수
• 철분, 트랜스페린(또는 TIBC), 페리틴, 코발라민 및 엽산
• CRP
• IgM, IgG 및 IgA의 정량 단일클론 면역글로불린의 검출 및 식별을 위한 혈청 전기영동(적절한 경우 면역고정 포함)
• 저온응집소 역가
• 특이적 직접 항글로불린 검사(DAT, direct Coombs' test), 즉 다특이성 항혈청, 항-C3d 및 항-IgG 사용)
• 보완 평가(C3 및 C4)
• CMV 및 VZV 항체
• B형 및 C형 간염에 대한 혈청학적 검사

• 추후 가능한 DNA 기반 연구를 위한 5ml EDTA-혈액 동결

  5 치료

치료 일정 제1일: 리툭시맙; 375 mg/m2 1-2일: 벤다무스틴; 투여량: 섹션 5.2 참조 29일: 리툭시맙; 375 mg/m2 29-30일: 벤다무스틴; 투여량: 섹션 5.2 및 5.4 참조 57일: 리툭시맙; 375 mg/m2 57-58일: 벤다무스틴; 투여량: 섹션 5.2 및 5.4 참조 85일: 리툭시맙; 375 mg/m2 85-86일: 벤다무스틴; 복용량: 섹션 5.2 및 5.4 참조 5.2 초기 벤다무스틴 투여 이전 세포독성 요법이 없고 골수억제 병력이 없는 환자는 1일 및 2일(용량 수준 A)의 초기 투여량으로 벤다무스틴을 투여받습니다.

이전에 플루다라빈 함유 요법으로 치료받은 적이 있는 환자의 경우, 초기 벤다무스틴 용량은 1일 및 2일(용량 수준 B) 70mg/m2입니다.

이전에 퓨린 유사체 이외의 골수억제제를 투여받은 환자의 경우, 초기 용량 수준 A 또는 B의 선택은 개별화된 평가를 기반으로 합니다.

주입용 벤다무스틴 용액은 제조업체의 권장 사항에 따라 준비해야 합니다. 용액은 60분에 걸쳐 정맥내 주입으로 투여해야 합니다. 진토 예방은 현지 일상에 따라 또는 개별화된 평가를 기반으로 제공됩니다.

Rituximab은 제조업체의 권장 사항 및 참여 병원의 일과에 따라 투여해야 합니다. 빠른(90분) 주입은 이전 리툭시맙 주입 동안 주입 관련 부작용이 없었다면 주기 2-4 동안 허용됩니다.

약물 안정성을 이유로 벤다무스틴 또는 리툭시맙의 주입에 인라인 혈액 온열기를 사용해서는 안 됩니다. 주입 용액은 실온이어야 합니다. 그리고 환자, 특히 주입을 위해 선택된 사지는 절차 동안 따뜻하게 유지되어야 합니다.

복용량 조정

심각한 독성의 경우, 프로토콜에 명시된 대로 벤다무스틴의 용량을 줄여야 합니다. 모든 부작용은 적절한 CRF에 기록되어야 합니다. SAE 및 SUSAR 보고에 대해서는 프로토콜 참조

6 후속 조치

6.1 치료 후 첫 6개월 추적 관찰

A) 다음 측정은 병용 요법의 마지막 주기 후 처음 6개월 동안 매월 수행해야 합니다.

I) 6.1.B항에 나열된 모든 측정.

II) 이전에 상승했던 IgM 수치가 정상 범위로 감소한 경우, 다음 방문 시 혈청 전기영동 및 면역고정을 시행해야 합니다.

III) 이전 월간 방문 후 수혈 횟수. B.) 마지막 병용 요법 주기 완료 후 네 번째 월간 방문 시 골수 생검 및 골수 흡인물의 유세포 분석 면역 표현형 검사를 수행합니다.