Bendamustine en Rituximab Combinatietherapie voor de ziekte van Cold Agglutinin (CAD5)

Achtergrond

Chronische koude-agglutinineziekte (CAD) wordt gemedieerd door monoklonale koude-reactieve auto-antilichamen die zich binden aan erytrocyten-oppervlakte-antigenen, waardoor hemagglutinatie en complement-gemedieerde hemolyse worden veroorzaakt. Bloedarmoede is ernstig bij een derde van de patiënten (hemoglobinegehalte 8,0 g/dl of lager). Door kou veroorzaakte symptomen van de bloedsomloop zijn aanwezig bij meer dan 90% van de patiënten en kunnen invaliderend zijn. CAD niet geassocieerd met openlijk lymfoom of andere ziekte is traditioneel geclassificeerd als primair of idiopathisch. Een monoklonale lymfoproliferatieve beenmergaandoening kan echter worden aangetoond door flowcytometrie bij 90% en door histologie bij ongeveer 75% van deze patiënten, gekenmerkt door klonale proliferatie van CD20+, kappa+ B-cellen.

Ongeveer tweederde van de patiënten ervaart exacerbaties tijdens ziekten met koorts. Tijdens steady-state CAD heeft een meerderheid van de patiënten lage niveaus van complementeiwitten C3 en C4 vanwege een continue consumptie. Deze lage niveaus, met name de lage C4-beschikbaarheid, lijken snelheidsbeperkend te zijn voor hemolyse en voorkomen volledige activering van de complementcascade met C5-splitsing en intravasculaire hemolyse. Tijdens de acute fasereactie nemen de C3- en C4-spiegels toe als gevolg van een verhoogde productie, wat resulteert in een verergering van de hemolyse.

Counseling over koude vermijding is aanbevolen als voorkeursbehandeling voor de meeste patiënten met primaire CAD. Uit een systematische review bleek echter dat in meer dan 70% van de gevallen de arts en/of de patiënt dergelijke maatregelen niet als voldoende beschouwden. Veel standaardtherapieën die worden gebruikt bij andere auto-immuunziekten of indolente lymfomen zijn inefficiënt, b.v. corticosteroïden, alkylerende middelen, interferon-α en, waarschijnlijk, therapie met purine-analogen als monotherapie. In prospectieve onderzoeken is aangetoond dat behandeling met het chimere monoklonale anti-CD20-antilichaam rituximab remissie induceert bij meer dan de helft van de patiënten. Bijna alle reacties waren gedeeltelijk en de mediane responsduur was minder dan een jaar. In een daaropvolgende, prospectieve, niet-gerandomiseerde studie van combinatietherapie met fludarabine en rituximab bij 29 patiënten reageerden 22 patiënten (76%), bereikten 6 (21%) CR en 16 (55%) bereikten PR. Van de 10 patiënten die niet reageerden op monotherapie met rituximab, werd CR waargenomen na de combinatietherapie bij één patiënt en PR bij zes. De mediane stijging van het Hb-niveau was 3,1 g/dl bij de responders en 4,0 g/dl bij degenen die CR bereikten. De mediane tijd tot respons was 4,0 maanden. Het onderste kwartiel van de responsduur werd niet bereikt na 33 maanden en de geschatte mediane responsduur was meer dan 66 maanden. Het efficiënt richten op de pathogene B-celkloon lijkt belangrijk voor het bereiken van remissie.

Hoewel de op rituximab gebaseerde therapieën een eerste grote prestatie zijn geweest in de therapie voor CAD, moeten er nog enkele problemen worden opgelost. Ten eerste reageert een aanzienlijk aantal patiënten niet op monotherapie met rituximab. Ten tweede, hoewel het gebruik van fludarabine en rituximab in combinatie heeft geresulteerd in hoge responspercentages en verlengde responsduur, is de toxiciteit significant en zijn er nog steeds enkele non-responders. Ten derde moeten de therapeutische benaderingen waarschijnlijk worden geïndividualiseerd; therapie met fludarabine kan bijvoorbeeld problemen veroorzaken bij jongere patiënten vanwege laat optredende bijwerkingen en bij oudere patiënten vanwege hematologische toxiciteit op korte termijn.

Het antineoplastische geneesmiddel, bendamustinehydrochloride, combineert de 2-chloorethylaminegroep van de van stikstofmosterd afgeleide alkylerende middelen met de benzimidazoolringstructuren van de purine-analoog. Van bendamustine is aangetoond dat het zeer actief is bij een verscheidenheid aan lymfoproliferatieve aandoeningen. De combinatie van bendamustine en rituximab heeft geleid tot hoge algehele en volledige responspercentages en langdurige remissies met slechts matige en beheersbare toxiciteit bij de macroglobulinemie van Waldenström, die nauw verwant is aan primaire CAD. In een poging om de therapeutische werkzaamheid die wordt bereikt met de op rituximab gebaseerde regimes en het toxiciteitsprofiel van de fludarabine-rituximab-combinatie te verbeteren, willen de onderzoekers de veiligheid en werkzaamheid van bendamustine en rituximab-combinatietherapie bij patiënten met primaire CAD bestuderen.

Klinische studie

De studie is een prospectieve, niet-gerandomiseerde multicenter studie die is opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van combinatietherapie met bendamustine en rituximab te onderzoeken bij patiënten met CAD die behandeling nodig hebben.

Vanwege de lage prevalentie van CAD, zal het onrealistisch zijn om een ​​statistisch robuuste gerandomiseerde studie uit te voeren. De onderzoekers streven ernaar om gedurende een studieperiode van drie jaar 50 patiënten te includeren.

2.1 Studiedoel

Het doel is om de veiligheid en werkzaamheid van combinatietherapie met bendamustine en rituximab bij patiënten met CAD te beoordelen.

Primaire eindpunten: respectievelijk percentage volledige en gedeeltelijke reacties. Secundaire eindpunten: Tijd tot respons; tijd tot beste reactie; hematologische toxiciteit graad 4; frequentie van dosisverlaging; reactieduur.

2.2. Ethiek

De proef zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en de huidige wettelijke eisen en wetgeving in de deelnemende landen. De studie is goedgekeurd door de relevante ethische commissies voor medisch onderzoek, het Noorse Geneesmiddelenbureau en de relevante regelgevende instanties van elk deelnemend land. Gegevens worden anoniem geregistreerd, maar er wordt een cijfercode toegekend om de gegevens te kunnen volgen. Alle onderzoekers, maar ook de ethische commissies en relevante gezondheidsautoriteiten hebben toegang tot de brongegevens. De hoofdonderzoeker in elk land zorgt, indien nodig, voor monitoring van het onderzoek door een onafhankelijke monitor.

2.3 Onderzoeksopzet

Prospectieve, niet-gerandomiseerde internationale multicenter studie.

2.4 Studiepopulatie

In principe kunnen personen van ten minste 18 jaar worden opgenomen, hoewel deelname van patiënten jonger dan 40 jaar onwaarschijnlijk is vanwege de leeftijdsspecifieke prevalentie van de ziekte.

3 De medicijnen

3.1 Rituximab

Rituximab is een gehumaniseerd, chimeer monoklonaal anti-CD20-antilichaam. Behandeling met rituximab wordt beschouwd als een gevestigde, niet experimentele therapie voor CAD, en betrokken artsen en verpleegkundigen moeten bekend zijn met de toediening, therapeutische en bijwerkingen en veiligheidskwesties. Ze moeten met name eventuele infusiegerelateerde bijwerkingen kunnen identificeren en behandelen.

3.2 Bendamustine

Bendamustine is het experimentele medicijn van deze studie, op de markt gebracht door Mundipharma/Norpharma. Het medicijn is in de deelnemende landen goedgekeurd voor de behandeling van non-Hodgkin-lymfoom, chronische lymfatische leukemie en multipel myeloom. Het is een cytotoxisch middel dat de 2-chloorethylaminegroep van de van stikstofmosterd afgeleide alkylerende middelen combineert met de benzimidazoolringstructuren van de purinenucleoside-analogen. Voorzorgsmaatregelen en waarschuwingen omvatten de mogelijkheid van myelosuppressie, infecties, huidreacties, voorzichtigheid bij patiënten met hartaandoeningen, misselijkheid, braken, tumorlysissyndroom (zeer onwaarschijnlijk bij primaire CAD), anafylaxie en extravasatie.

4 Inclusie van patiënten.

Onderzoek bij opname

4.1 Geschiedenis.

Klinisch en radiologisch onderzoek Het jaar van eerste optreden van klinische symptomen wordt geregistreerd, samen met gegevens over hemolytische anemie, symptomen van de bloedsomloop, door verkoudheid of koorts geïnduceerde verergering, eerdere therapieën, vergroting van de lymfeklieren en miltvergroting (klinische beoordeling). Röntgenfoto's van de borst en echografie van de buik moeten worden gemaakt als ze de afgelopen vier maanden nog niet zijn uitgevoerd.

4.2 Bloedonderzoeken

Hemolyse wordt gedetecteerd en gekwantificeerd op basis van Hb, MCV, aantal reticulocyten (x 109/L), LDH, bilirubine en haptoglobine. Deze metingen moeten gedurende de laatste twee maanden vóór de behandeling twee keer worden uitgevoerd.

Hematologische, biochemische en immunologische beoordelingen moeten eenmalig worden uitgevoerd bij opname + 2 weken:

• WBC, differentieel aantal leukocyten, aantal bloedplaatjes
• IJzer, transferrine (of TIBC), ferritine, cobalamine en foliumzuur
• CRP
• Kwantificering van IgM, IgG en IgA Serumelektroforese voor detectie en identificatie van monoklonale immunoglobulinen (inclusief immunofixatie indien van toepassing)
• Koude agglutininetiter
• Specifieke directe antiglobulinetest (DAT, directe Coombs-test), d.w.z. met behulp van polyspecifiek antiserum, anti-C3d en anti-IgG)
• Aanvullen assessments (C3 en C4)
• CMV- en VZV-antilichamen
• Serologische tests voor hepatitis B en C

• Invriezen van 5 ml EDTA-bloed voor eventueel later DNA-onderzoek

  5 Therapie

Behandelschema Dag 1: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 1-2: Bendamustine; dosering: zie rubriek 5.2 Dag 29: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 29-30: Bendamustine; dosering: zie rubriek 5.2 en 5.4 Dag 57: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 57-58: Bendamustine; dosering: zie rubriek 5.2 en 5.4 Dag 85: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 85-86: Bendamustine; dosering: zie rubrieken 5.2 en 5.4 5.2 Aanvangsdosis bendamustine Patiënten zonder eerdere cytotoxische therapie en zonder voorgeschiedenis van myelosuppressie krijgen bendamustine met een aanvangsdosis van 90 mg/m2 dag 1 en 2 (dosisniveau A).

Bij patiënten die eerder zijn behandeld met fludarabine, is de aanvangsdosis bendamustine 70 mg/m2 dag 1 en 2 (dosisniveau B).

Bij patiënten die eerder andere myelosuppressieve middelen dan purine-analogen hebben gekregen, is de keuze van aanvangsdosisniveau A of B gebaseerd op een individuele beoordeling.

Bendamustine oplossing voor infusie moet worden bereid volgens de aanbevelingen van de fabrikant. De oplossing dient via intraveneuze infusie gedurende 60 minuten te worden toegediend. Anti-emetische profylaxe wordt gegeven volgens lokale routines of op basis van een geïndividualiseerde beoordeling.

Rituximab moet worden toegediend volgens de aanbevelingen van de fabrikant en de routines van het deelnemende ziekenhuis. Snelle (90 minuten) infusie is toegestaan ​​tijdens cyclus 2-4 op voorwaarde dat er geen infusiegerelateerde bijwerking is opgetreden tijdens de voorgaande rituximab-infusie.

Om redenen van geneesmiddelstabiliteit mag een in-line bloedverwarmer niet worden gebruikt voor de infusie van bendamustine of rituximab. De oplossing voor infusie moet op kamertemperatuur zijn; en de patiënt, in het bijzonder de gekozen extremiteit voor infusie, moet tijdens de procedure warm worden gehouden.

Dosis aanpassingen

In geval van significante toxiciteit dient de dosis bendamustine te worden verlaagd zoals aangegeven in het protocol. Elke bijwerking moet worden geregistreerd in de juiste CRF. Voor rapportage van SAE's en SUSAR's zie Protocol

6 Vervolg

6.1 Follow-up eerste 6 maanden na therapie

A) De volgende metingen moeten maandelijks worden uitgevoerd gedurende de eerste zes maanden na de laatste cyclus van een combinatietherapie:

I) Alle metingen genoemd in paragraaf 6.1.B.

II) In geval van verlaging van een eerder verhoogd IgM-gehalte tot het normale bereik, dienen bij het volgende bezoek serumelektroforese en immunofixatie te worden uitgevoerd.

III) Aantal bloedtransfusies na het vorige maandelijkse bezoek. B.) Bij het vierde maandelijkse bezoek na voltooiing van de laatste combinatietherapiecyclus worden beenmergbiopsie en flowcytometrische immunofenotypering van beenmergaspiraat uitgevoerd.