Bendamusztin és rituximab kombinációs terápia hideg agglutinin betegség kezelésére (CAD5)

Háttér

A krónikus hideg agglutinin betegséget (CAD) monoklonális hidegreaktív autoantitestek közvetítik, amelyek az eritrocita felszíni antigénekhez kötődnek, hemagglutinációt és komplement által közvetített hemolízist okozva. A vérszegénység a betegek egyharmadánál súlyos (hemoglobinszint 8,0 g/dl vagy alacsonyabb). A megfázás okozta keringési tünetek a betegek több mint 90%-ánál jelentkeznek, és rokkantságot okozhatnak. A nyílt limfómával vagy más betegséggel nem összefüggő CAD-t hagyományosan elsődleges vagy idiopátiásnak minősítették. A monoklonális limfoproliferatív csontvelő-rendellenesség azonban a betegek 90%-ánál kimutatható áramlási citometriával és körülbelül 75%-ánál szövettani vizsgálattal, amelyre a CD20+, kappa+ B-sejtek klonális proliferációja jellemző.

A betegek hozzávetőleg kétharmada lázas betegségek során súlyosbodást tapasztal. A steady-state CAD során a betegek többségének a folyamatos fogyasztás miatt alacsony a C3 és C4 komplementfehérje szintje. Ezek az alacsony szintek, különösen az alacsony C4 elérhetőség, úgy tűnik, hogy korlátozzák a hemolízis sebességét, és megakadályozzák a komplement kaszkád teljes körű aktiválódását C5 hasítással és intravascularis hemolízissel. Az akut fázis reakció során a C3 és C4 szintek megemelkednek a fokozott termelés miatt, ami a hemolízis súlyosbodását eredményezi.

A legtöbb elsődleges CAD-ben szenvedő beteg számára a megfázás elkerülésével kapcsolatos tanácsadást választották. Egy szisztematikus áttekintés azonban kimutatta, hogy az esetek több mint 70%-ában az orvos és/vagy a beteg nem találta elegendőnek ezeket az intézkedéseket). Számos más autoimmun betegségben vagy indolens limfómában alkalmazott standard terápia nem hatékony, pl. kortikoszteroidok, alkilező szerek, interferon-α és valószínűleg purin analóg monoterápia. A kiméra monoklonális anti-CD20 antitesttel, a rituximabbal végzett kezelés prospektív vizsgálatokban a betegek több mint felénél remissziót indukált. Szinte minden válasz részleges volt, és a válaszadás medián időtartama egy évnél rövidebb volt. A fludarabin és rituximab kombinációs terápia egy későbbi, prospektív nem randomizált vizsgálatában 29 betegen 22 beteg (76%) reagált, 6 (21%) ért el CR-t és 16 (55%) ért el PR-t. A rituximab monoterápiára nem reagáló 10 beteg közül egynél CR-t, hatnál PR-t figyeltek meg a kombinációs terápia után. A Hb-szint medián növekedése 3,1 g/dl volt a reagálóknál és 4,0 g/dl a CR-t elérőknél. A válaszadásig eltelt idő mediánja 4,0 hónap volt. A válasz időtartamának alsó kvartilisét nem érték el 33 hónap után, és a becsült medián válaszidő több mint 66 hónap volt. A patogén B-sejt klón hatékony megcélzása fontosnak tűnik a remisszió eléréséhez.

Bár a rituximab-alapú terápiák a CAD terápiájában az első jelentős eredményeket jelentik, néhány probléma még megoldásra vár. Először is, a betegek jelentős része nem reagál a rituximab monoterápiára. Másodszor, bár a fludarabin és a rituximab kombinációs alkalmazása magas válaszarányt és meghosszabbodott válaszidőt eredményezett, a toxicitás jelentős, és még mindig vannak nem reagálók. Harmadszor, a terápiás megközelítéseket valószínűleg egyénre kell szabni; Például a fludarabin terápia fiatalabb betegeknél okozhat problémákat a késői nemkívánatos események, az idősebbeknél pedig a rövid távú hematológiai toxicitás miatt.

A daganatellenes gyógyszer, a bendamusztin-hidroklorid, a nitrogén-mustár eredetű alkilezőszerek 2-klór-etil-amin csoportját egyesíti a purin analóg benzimidazol gyűrűs szerkezetével. A bendamusztinról kimutatták, hogy rendkívül aktív számos limfoproliferatív rendellenességben. A bendamusztin és a rituximab kombinációja magas általános és teljes válaszarányt és elhúzódó remissziót eredményezett, csak mérsékelt és kezelhető toxicitás mellett Waldenström makroglobulinémiájában, amely szorosan összefügg az elsődleges CAD-vel. A rituximab-alapú kezelésekkel elért terápiás hatékonyság és a fludarabin-rituximab kombináció toxicitási profiljának javítása érdekében a kutatók a bendamusztin és rituximab kombinációs terápia biztonságosságát és hatásosságát kívánják tanulmányozni elsődleges CAD-ban szenvedő betegeknél.

Klinikai vizsgálat

A tanulmány egy prospektív, nem randomizált többközpontú vizsgálat, amelynek célja a bendamusztin és rituximab kombinációs terápia hatékonyságának és biztonságosságának vizsgálata CAD-ban szenvedő betegeknél, akiknek kezelésre van szükségük.

A CAD alacsony prevalenciája miatt irreális lenne statisztikailag megbízható randomizált vizsgálatot végezni. A vizsgálók célja 50 beteg bevonása egy hároméves vizsgálati időszak alatt.

2.1 A vizsgálat célja

A cél a bendamusztin és rituximab kombinációs terápia biztonságosságának és hatékonyságának felmérése CAD-ben szenvedő betegeknél.

Elsődleges végpontok: a teljes és részleges válaszok aránya. Másodlagos végpontok: A válaszadásig eltelt idő; ideje a legjobb válaszadáshoz; hematológiai toxicitás 4. fokozat; az adagcsökkentés gyakorisága; válasz időtartama.

2.2. Etika

A tárgyalást a Helsinki Nyilatkozatnak, valamint a részt vevő országok jelenlegi törvényi követelményeinek és jogszabályainak megfelelően fogják lefolytatni. A tanulmányt az illetékes Orvosi Kutatás Etikai Bizottságai, a Norvég Gyógyszerügynökség és az egyes részt vevő országok illetékes szabályozó hatóságai jóváhagyták. Az adatok anonim módon kerülnek rögzítésre, de az adatok nyomon követése érdekében numerikus kódot rendelünk hozzá. A forrásadatokhoz azonban minden nyomozó, valamint az etikai bizottságok és az illetékes egészségügyi hatóságok hozzáférhetnek. Az egyes országok vizsgálatvezetője szükség szerint független monitorral követi nyomon a vizsgálatot.

2.3 Tanulmánytervezés

Prospektív, nem randomizált nemzetközi többközpontú tanulmány.

2.4 Vizsgálati populáció

Elvileg legalább 18 évesek is beszámíthatók, bár a 40 évnél fiatalabb betegek felvétele a betegség korspecifikus prevalenciája miatt nem valószínű.

3 A gyógyszerek

3.1 Rituximab

A rituximab egy humanizált, kiméra monoklonális anti-CD20 antitest. A rituximab-kezelés a CAD bevett, nem kísérleti terápiájának tekinthető, és az érintett orvosoknak és nővéreknek ismerniük kell a kezelést, a terápiás és mellékhatásokat, valamint a biztonsági kérdéseket. Különösen képesnek kell lenniük az infúzióval kapcsolatos mellékhatások azonosítására és kezelésére.

3.2 Bendamusztin

A bendamustine ennek a kísérletnek a kísérleti gyógyszere, amelyet a Mundipharma/Norpharma forgalmaz. A gyógyszert a részt vevő országokban non-Hodgkin limfóma, krónikus limfocitás leukémia és myeloma multiplex kezelésére engedélyezték. Ez egy citotoxikus szer, amely a nitrogén-mustár eredetű alkilezőszerek 2-klór-etil-amin csoportját egyesíti a purin nukleozid analógok benzimidazol gyűrűs szerkezetével. Az óvintézkedések és figyelmeztetések közé tartozik a myelosuppressio, fertőzések, bőrreakciók lehetősége, óvatosság szívbetegségben szenvedő betegeknél, hányinger, hányás, tumorlízis szindróma (nagyon valószínűtlen az elsődleges CAD-ben), anafilaxia és extravasatio.

4 A betegek bevonása.

Bevételkor vizsgálat

4.1 Előzmények.

Klinikai és radiológiai vizsgálat A klinikai tünetek első előfordulásának évét regisztrálják a hemolitikus anémia, keringési tünetek, megfázás vagy láz okozta exacerbáció, korábbi kezelések, nyirokcsomó- és lépmegnagyobbodás adataival együtt (klinikai értékelés). Mellkas röntgenfelvételt és hasi ultrahangot kell készíteni, ha az elmúlt négy hónapban még nem történt meg.

4.2 Vérvizsgálatok

A hemolízis kimutatása és mennyiségi meghatározása Hb, MCV, retikulocitaszám (x 109/L), LDH, bilirubin és haptoglobin alapján történik. Ezeket a méréseket kétszer kell elvégezni a kezelés előtti utolsó két hónapban.

A hematológiai, biokémiai és immunológiai vizsgálatokat egyszer kell elvégezni a felvételkor + 2 hét:

• WBC, leukocita differenciálszám, vérlemezkeszám
• Vas, transzferrin (vagy TIBC), ferritin, kobalamin és folsav
• CRP
• Az IgM, IgG és IgA mennyiségi meghatározása Szérum elektroforézis a monoklonális immunglobulinok kimutatására és azonosítására (beleértve az immunfixálást is, ha szükséges)
• Hideg agglutinin titer
• Specifikus közvetlen antiglobulin teszt (DAT, közvetlen Coombs-teszt), azaz polispecifikus antiszérum, anti-C3d és anti-IgG felhasználásával
• Értékelések kiegészítése (C3 és C4)
• CMV és VZV antitestek
• A hepatitis B és C szerológiai vizsgálata

• 5 ml EDTA-vér lefagyasztása az esetleges későbbi DNS-alapú vizsgálatokhoz

  5 Terápia

Kezelési ütemterv 1. nap: Rituximab; 375 mg/m2 1-2. nap: bendamusztin; adagolás: lásd 5.2 pont 29. nap: Rituximab; 375 mg/m2 29-30. nap: bendamusztin; adagolás: lásd 5.2 és 5.4 pont 57. nap: Rituximab; 375 mg/m2 57-58. nap: bendamusztin; adagolás: lásd 5.2 és 5.4 pont 85. nap: Rituximab; 375 mg/m2 85-86. nap: bendamusztin; adagolás: lásd az 5.2 és 5.4 pontokat. 5.2 A bendamusztin kezdeti adagja Azok a betegek, akiknél korábban nem részesültek citotoxikus kezelésben, és nem fordult elő mieloszuppresszió, 90 mg/m2 kezdeti bendamustint kapnak az 1. és 2. napon (A dózisszint).

Azoknál a betegeknél, akiket korábban fludarabint tartalmazó adagolási renddel kezeltek, a bendamusztin kezdő adagja 70 mg/m2 az 1. és 2. napon (B dózisszint).

Azoknál a betegeknél, akik korábban purinanalógoktól eltérő mieloszuppresszív szereket kaptak, az A vagy B kezdeti dózisszint kiválasztása egyéni értékelésen alapul.

A bendamustin oldatos infúziót a gyártó ajánlásai szerint kell elkészíteni. Az oldatot intravénás infúzióban kell beadni 60 percen keresztül. Az antiemetikus profilaxis a helyi rutinoknak megfelelően vagy egyénre szabott értékelés alapján történik.

A rituximabot a gyártó ajánlásai és a részt vevő kórház rutinja szerint kell beadni. A 2-4. ciklusban gyors (90 perces) infúzió megengedett, feltéve, hogy az előző rituximab infúzió során nem fordult elő infúzióval összefüggő nemkívánatos esemény.

Gyógyszerstabilitási okokból a bendamusztin vagy a rituximab infúziójához beépített vérmelegítőt nem szabad használni. Az infúziós oldatnak szobahőmérsékletűnek kell lennie; és a pácienst, különösen az infúzióhoz választott végtagot melegen kell tartani az eljárás során.

Dózismódosítások

Jelentős toxicitás esetén a bendamusztin adagját a protokollban meghatározottak szerint csökkenteni kell. Minden nemkívánatos eseményt rögzíteni kell a megfelelő CRF-ben. A SAE és a SUSAR jelentését lásd a Protokollban

6 Nyomon követés

6.1 Nyomon követés a kezelést követő első 6 hónapban

A) A következő méréseket havonta kell elvégezni a kombinációs terápia utolsó ciklusát követő első hat hónapban:

I) A 6.1.B. bekezdésben felsorolt ​​összes mérés.

II) Korábban megemelkedett IgM szint normál tartományra való csökkentése esetén a következő vizit alkalmával szérum elektroforézist és immunfixációt kell végezni.

III) Vérátömlesztések száma az előző havi vizit után. B.) Az utolsó kombinált terápiás ciklus befejezését követő negyedik havi vizit alkalmával csontvelő-biopsziát és a csontvelő-aspirátum áramlási citometriás immunfenotipizálását végezzük.