Thérapie combinée bendamustine et rituximab pour la maladie des agglutinines froides (CAD5)

Arrière-plan

La maladie chronique des agglutinines froides (CAD) est médiée par des auto-anticorps monoclonaux réactifs au froid qui se lient aux antigènes de surface des érythrocytes, provoquant une hémagglutination et une hémolyse médiée par le complément. L'anémie est sévère chez un tiers des patients (taux d'hémoglobine de 8,0 g/dL ou moins). Les symptômes circulatoires induits par le froid sont présents chez plus de 90 % des patients et peuvent être invalidants. La coronaropathie non associée à un lymphome manifeste ou à une autre maladie a traditionnellement été classée comme primaire ou idiopathique. Une atteinte médullaire monoclonale lymphoproliférative peut cependant être mise en évidence par cytométrie en flux chez 90 % et par histologie chez environ 75 % de ces patients, caractérisée par une prolifération clonale de lymphocytes B CD20+, kappa+.

Environ les deux tiers des patients souffrent d'exacerbation au cours de maladies fébriles. Au cours de la CAD à l'état d'équilibre, une majorité de patients ont de faibles niveaux de protéines du complément C3 et C4 en raison d'une consommation continue. Ces faibles niveaux, en particulier la faible disponibilité de C4, semblent limiter le taux d'hémolyse et empêcher l'activation complète de la cascade du complément avec clivage de C5 et hémolyse intravasculaire. Au cours de la réaction en phase aiguë, les niveaux de C3 et C4 augmentent en raison d'une production accrue, entraînant une exacerbation de l'hémolyse.

Les conseils sur l'évitement du froid ont été recommandés comme traitement de choix pour la plupart des patients atteints de coronaropathie primaire. Une revue systématique a cependant montré que dans plus de 70% des cas, le médecin et/ou le patient ne percevaient pas ces mesures comme suffisantes). De nombreuses thérapies standard utilisées dans d'autres maladies auto-immunes ou des lymphomes indolents sont inefficaces, par ex. corticostéroïdes, agents alkylants, interféron-α et, probablement, analogue purique en monothérapie. Le traitement par le rituximab, un anticorps monoclonal chimérique anti-CD20, a montré dans des études prospectives qu'il induisait une rémission chez plus de la moitié des patients. Presque toutes les réponses étaient partielles et la durée médiane de réponse était inférieure à un an. Dans un essai ultérieur prospectif non randomisé portant sur la thérapie combinée fludarabine et rituximab chez 29 patients, 22 patients (76 %) ont répondu, 6 (21 %) ont obtenu une RC et 16 (55 %) une RP. Parmi 10 patients non répondeurs au rituximab en monothérapie, une RC a été observée après l'association chez un patient et une RP chez six. L'augmentation médiane du taux d'Hb était de 3,1 g/dL chez les répondeurs et de 4,0 g/dL chez ceux qui ont obtenu une RC. Le délai médian de réponse était de 4,0 mois. Le quartile inférieur de la durée de réponse n'a pas été atteint après 33 mois, et la durée de réponse médiane estimée était supérieure à 66 mois. Cibler efficacement le clone de cellule B pathogène semble important pour l'obtention de la rémission.

Bien que les thérapies à base de rituximab aient été une première réalisation majeure dans le traitement de la coronaropathie, certains problèmes restent à résoudre. Premièrement, un nombre considérable de patients ne répondent pas au rituximab en monothérapie. Deuxièmement, bien que l'utilisation de la fludarabine et du rituximab en association ait entraîné des taux de réponse élevés et une durée de réponse prolongée, la toxicité est importante et il existe encore des non-répondeurs. Troisièmement, les approches thérapeutiques devraient probablement être individualisées ; par exemple, le traitement par la fludarabine peut entraîner des problèmes chez les patients plus jeunes en raison d'événements indésirables survenant tardivement et chez les patients plus âgés en raison d'une toxicité hématologique à court terme.

Le médicament antinéoplasique, le chlorhydrate de bendamustine, associe le groupe 2-chloréthylamine des agents alkylants dérivés de la moutarde azotée aux structures cycliques benzimidazole de l'analogue purine. La bendamustine s'est avérée très active dans une variété de troubles lymphoprolifératifs. La combinaison de bendamustine et de rituximab a produit des taux de réponse globale et complète élevés et des rémissions prolongées avec une toxicité modérée et gérable seulement dans la macroglobulinémie de Waldenström, qui est étroitement liée à la coronaropathie primaire. Dans le but d'améliorer l'efficacité thérapeutique obtenue avec les schémas thérapeutiques à base de rituximab et le profil de toxicité de l'association fludarabine-rituximab, les chercheurs souhaitent étudier l'innocuité et l'efficacité de la thérapie combinée bendamustine et rituximab chez les patients atteints de coronaropathie primaire.

Étude clinique

L'étude est un essai multicentrique prospectif non randomisé conçu pour étudier l'efficacité et l'innocuité de la polythérapie bendamustine et rituximab chez les patients atteints de coronaropathie nécessitant un traitement.

En raison de la faible prévalence de la coronaropathie, il sera irréaliste d'entreprendre une étude randomisée statistiquement robuste. Les investigateurs visent à inclure 50 patients pendant une période d'étude de trois ans.

2.1 Objectif de l'étude

L'objectif est d'évaluer l'innocuité et l'efficacité du traitement combiné avec la bendamustine et le rituximab chez les patients atteints de coronaropathie.

Critères d'évaluation principaux : taux de réponses complètes et partielles, respectivement. Critères d'évaluation secondaires : délai de réponse ; temps de meilleure réponse ; toxicité hématologique de grade 4 ; fréquence de réduction de dose; durée de réponse.

2.2. Éthique

L'essai se déroulera conformément à la Déclaration d'Helsinki et aux exigences légales et législatives en vigueur dans les pays participants. L'étude a été approuvée par les comités d'éthique de la recherche médicale concernés, l'Agence norvégienne des médicaments et les autorités réglementaires compétentes de chaque pays participant. Les données seront enregistrées de manière anonyme, mais un code numérique sera attribué afin de pouvoir suivre les données. Tous les investigateurs ainsi que les comités d'éthique et les autorités sanitaires compétentes auront cependant accès aux données sources. L'investigateur principal de chaque pays établira le suivi de l'étude par un moniteur indépendant selon les besoins.

2.3 Conception de l'étude

Étude multicentrique internationale prospective non randomisée.

2.4 Population étudiée

En principe, les personnes âgées d'au moins 18 ans peuvent être incluses, bien que l'inscription de patients de moins de 40 ans soit peu probable en raison de la prévalence de la maladie par âge.

3 Les médicaments

3.1 Rituximab

Le rituximab est un anticorps anti-CD20 monoclonal chimère humanisé. Le traitement par rituximab est considéré comme une thérapie établie et non expérimentale pour la coronaropathie, et les médecins et infirmières impliqués doivent être familiarisés avec son administration, ses effets thérapeutiques et indésirables et les problèmes de sécurité. En particulier, ils doivent être capables d'identifier et de gérer tout effet secondaire lié à la perfusion.

3.2 Bendamoustine

La bendamustine est le médicament expérimental de cet essai, commercialisé par Mundipharma/Norpharma. Le médicament est approuvé dans les pays participants pour le traitement du lymphome non hodgkinien, de la leucémie lymphoïde chronique et du myélome multiple. Il s'agit d'un agent cytotoxique combinant le groupe 2-chloroéthylamine des agents alkylants dérivés de la moutarde azotée avec les structures cycliques benzimidazole des analogues nucléosidiques puriques. Les précautions et avertissements incluent la possibilité de myélosuppression, d'infections, de réactions cutanées, la prudence chez les patients souffrant de troubles cardiaques, de nausées, de vomissements, de syndrome de lyse tumorale (très peu probable dans la coronaropathie primaire), d'anaphylaxie et d'extravasation.

4 Inclusion des patients.

Examen à l'inclusion

4.1 Historique.

Examen clinique et radiologique L'année de la première apparition des symptômes cliniques est enregistrée avec des données sur l'anémie hémolytique, les symptômes circulatoires, l'exacerbation induite par le froid ou la fièvre, les traitements antérieurs, l'hypertrophie des ganglions lymphatiques et l'hypertrophie de la rate (évaluation clinique). Une radiographie pulmonaire et une échographie abdominale doivent être effectuées si elles n'ont pas déjà été effectuées au cours des quatre derniers mois.

4.2 Tests sanguins

L'hémolyse est détectée et quantifiée sur la base de l'Hb, du MCV, du nombre de réticulocytes (x 109/L), de la LDH, de la bilirubine et de l'haptoglobine. Ces mesures doivent être effectuées deux fois au cours des deux derniers mois avant le traitement.

Les bilans hématologiques, biochimiques et immunologiques doivent être réalisés une fois à l'inclusion + 2 semaines :

• WBC, numération différentielle des leucocytes, numération plaquettaire
• Fer, transferrine (ou TIBC), ferritine, cobalamine et folate
• PCR
• Quantification des IgM, IgG et IgA Électrophorèse sérique pour la détection et l'identification des immunoglobulines monoclonales (y compris l'immunofixation le cas échéant)
• Titre d'agglutinine froide
• Test direct spécifique à l'antiglobuline (DAT, test direct de Coombs), c'est-à-dire utilisant un antisérum polyspécifique, anti-C3d et anti-IgG)
• Évaluations complémentaires (C3 et C4)
• Anticorps CMV et VZV
• Tests sérologiques pour les hépatites B et C

• Congélation de 5 ml de sang EDTA pour d'éventuelles études ultérieures basées sur l'ADN

  5 Thérapie

Calendrier de traitement Jour 1 : Rituximab ; 375 mg/m2 Jour 1-2 : bendamustine ; posologie : voir rubrique 5.2 Jour 29 : Rituximab ; 375 mg/m2 Jour 29-30 : bendamustine ; posologie : voir rubriques 5.2 et 5.4 Jour 57 : Rituximab ; 375 mg/m2 Jour 57-58 : bendamustine ; posologie : voir rubriques 5.2 et 5.4. Jour 85 : rituximab ; 375 mg/m2 Jour 85-86 : bendamustine ; posologie : voir rubriques 5.2 et 5.4 5.2 Dose initiale de bendamustine Les patients sans traitement cytotoxique antérieur et sans antécédent de myélosuppression reçoivent la bendamustine à une dose initiale de 90 mg/m2 les jours 1 et 2 (niveau de dose A).

Chez les patients qui ont déjà été traités par un régime contenant de la fludarabine, la dose initiale de bendamustine est de 70 mg/m2 les jours 1 et 2 (niveau de dose B).

Chez les patients ayant précédemment reçu des agents myélosuppresseurs autres que les analogues puriques, le choix du niveau de dose initial A ou B est basé sur une évaluation individualisée.

La solution de bendamustine pour perfusion doit être préparée selon les recommandations du fabricant. La solution doit être administrée par perfusion intraveineuse pendant 60 minutes. La prophylaxie antiémétique est administrée selon les routines locales ou sur la base d'une évaluation individualisée.

Le rituximab doit être administré conformément aux recommandations du fabricant et aux routines de l'hôpital participant. Une perfusion rapide (90 minutes) est autorisée pendant les cycles 2 à 4 à condition qu'il n'y ait eu aucun événement indésirable lié à la perfusion au cours de la perfusion de rituximab précédente.

Pour des raisons de stabilité du médicament, un réchauffeur de sang en ligne ne doit pas être utilisé pour la perfusion de bendamustine ou de rituximab. La solution pour perfusion doit être à température ambiante ; et le patient, en particulier l'extrémité choisie pour la perfusion, doit être maintenu au chaud pendant la procédure.

Ajustements posologiques

En cas de toxicité importante, la dose de bendamustine doit être réduite conformément au protocole. Tout événement indésirable doit être consigné dans le CRF approprié. Pour le signalement des SAE et des SUSAR, voir le protocole

6 Suivi

6.1 Suivi 6 premiers mois après le traitement

A) Les mesures suivantes doivent être effectuées mensuellement au cours des six premiers mois suivant le dernier cycle de toute thérapie combinée :

I) Toutes les mesures énumérées au paragraphe 6.1.B.

II) En cas de réduction d'un niveau d'IgM précédemment élevé à la normale, une électrophorèse sérique et une immunofixation doivent être effectuées lors de la prochaine visite.

III) Nombre de transfusions sanguines après la visite mensuelle précédente. B.) Lors de la quatrième visite mensuelle après la fin du dernier cycle de thérapie combinée, une biopsie de la moelle osseuse et un immunophénotypage par cytométrie en flux de l'aspiration de la moelle osseuse sont effectués.