Bendamustina e Rituximab Terapia di combinazione per la malattia da agglutinine fredde (CAD5)

Sfondo

La malattia cronica da agglutinine fredde (CAD) è mediata da autoanticorpi monoclonali reattivi al freddo che si legano agli antigeni di superficie degli eritrociti, causando emoagglutinazione ed emolisi mediata dal complemento. L'anemia è grave in un terzo dei pazienti (livello di emoglobina 8,0 g/dL o inferiore). I sintomi circolatori indotti dal freddo sono presenti in più del 90% dei pazienti e possono essere invalidanti. La CAD non associata a linfoma conclamato o altre malattie è stata tradizionalmente classificata come primaria o idiopatica. Una malattia linfoproliferativa monoclonale del midollo osseo può, tuttavia, essere dimostrata mediante citometria a flusso nel 90% e mediante istologia in circa il 75% di questi pazienti, caratterizzata da proliferazione clonale di cellule B CD20+, kappa+.

Circa due terzi dei pazienti sperimentano esacerbazioni durante malattie febbrili. Durante la CAD allo stato stazionario, la maggior parte dei pazienti ha bassi livelli di proteine ​​del complemento C3 e C4 a causa di un consumo continuo. Questi bassi livelli, in particolare la bassa disponibilità di C4, sembrano essere limitanti per l'emolisi e impediscono l'attivazione completa della cascata del complemento con la scissione di C5 e l'emolisi intravascolare. Durante la reazione di fase acuta, i livelli di C3 e C4 aumentano a causa di una maggiore produzione, con conseguente esacerbazione dell'emolisi.

La consulenza per evitare il freddo è stata raccomandata come trattamento di scelta per la maggior parte dei pazienti con CAD primaria. Una revisione sistematica ha mostrato, tuttavia, che in oltre il 70% dei casi, il medico e/o il paziente non hanno percepito tali misure come sufficienti). Molte terapie standard utilizzate in altre malattie autoimmuni o linfomi indolenti sono inefficienti, ad es. corticosteroidi, agenti alchilanti, interferone-α e, probabilmente, terapia con un singolo agente analogo delle purine. In studi prospettici è stato dimostrato che il trattamento con l'anticorpo monoclonale chimerico anti-CD20 rituximab induce la remissione in più della metà dei pazienti. Quasi tutte le risposte erano parziali e la durata mediana della risposta era inferiore a un anno. In un successivo studio prospettico non randomizzato sulla terapia combinata con fludarabina e rituximab in 29 pazienti, 22 pazienti (76%) hanno risposto, 6 (21%) hanno ottenuto la CR e 16 (55%) hanno ottenuto la PR. Tra i 10 pazienti che non hanno risposto alla monoterapia con rituximab, è stata osservata CR dopo la terapia di combinazione in un paziente e PR in sei. L'aumento mediano del livello di Hb è stato di 3,1 g/dL nei responder e di 4,0 g/dL tra coloro che hanno raggiunto la CR. Il tempo mediano alla risposta è stato di 4,0 mesi. Il quartile inferiore della durata della risposta non è stato raggiunto dopo 33 mesi e la durata mediana stimata della risposta era superiore a 66 mesi. Il targeting efficiente del clone patogeno delle cellule B sembra importante per il raggiungimento della remissione.

Sebbene le terapie a base di rituximab siano state un primo importante risultato nella terapia della CAD, restano da risolvere alcuni problemi. Innanzitutto, un numero considerevole di pazienti non risponde alla monoterapia con rituximab. In secondo luogo, sebbene l'uso combinato di fludarabina e rituximab abbia determinato tassi di risposta elevati e una durata della risposta prolungata, la tossicità è significativa e vi sono ancora alcuni pazienti che non rispondono. In terzo luogo, gli approcci terapeutici dovrebbero probabilmente essere individualizzati; ad esempio, la terapia con fludarabina può causare problemi nei pazienti più giovani a causa di eventi avversi tardivi e in quelli più anziani a causa della tossicità ematologica a breve termine.

Il farmaco antineoplastico, la bendamustina cloridrato, combina il gruppo 2-cloretilammina degli agenti alchilanti derivati ​​dalla senape azotata con le strutture ad anello benzimidazolico dell'analogo delle purine. La bendamustina ha dimostrato di essere altamente attiva in una varietà di disturbi linfoproliferativi. La combinazione di bendamustina e rituximab ha prodotto tassi di risposta complessivi e completi elevati e remissioni prolungate con tossicità solo moderata e gestibile nella macroglobulinemia di Waldenström, che è strettamente correlata alla CAD primaria. Nel tentativo di migliorare l'efficacia terapeutica raggiunta con i regimi a base di rituximab e il profilo di tossicità della combinazione fludarabina-rituximab, i ricercatori vogliono studiare la sicurezza e l'efficacia della terapia di combinazione bendamustina e rituximab nei pazienti con CAD primaria.

Studio clinico

Lo studio è uno studio multicentrico prospettico, non randomizzato, progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza della terapia di associazione bendamustina e rituximab in pazienti con CAD che richiedono un trattamento.

A causa della bassa prevalenza di CAD, non sarà realistico intraprendere uno studio randomizzato statisticamente robusto. Gli investigatori mirano a includere 50 pazienti durante un periodo di studio di tre anni.

2.1 Obiettivo dello studio

L'obiettivo è valutare la sicurezza e l'efficacia della terapia di combinazione con bendamustina e rituximab nei pazienti con CAD.

Endpoint primari: tasso di risposte complete e parziali, rispettivamente. Endpoint secondari: tempo di risposta; tempo per la migliore risposta; tossicità ematologica grado 4; frequenza della riduzione della dose; durata della risposta.

2.2. Etica

La sperimentazione sarà condotta in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e gli attuali requisiti di legge e legislazione nei paesi partecipanti. Lo studio è stato approvato dai pertinenti comitati etici della ricerca medica, dall'Agenzia norvegese per i medicinali e dalle autorità di regolamentazione competenti di ciascun paese partecipante. I dati saranno registrati in forma anonima, ma verrà assegnato un codice numerico per poterne tracciare i dati. Tutti gli investigatori, nonché i comitati etici e le autorità sanitarie competenti, tuttavia, avranno accesso ai dati di origine. Il ricercatore principale in ciascun paese stabilirà il monitoraggio dello studio da parte di un monitor indipendente come richiesto.

2.3 Disegno dello studio

Studio multicentrico internazionale prospettico, non randomizzato.

2.4 Popolazione studiata

In linea di principio, possono essere inclusi soggetti di età pari o superiore a 18 anni, sebbene sia improbabile l'arruolamento di pazienti di età inferiore ai 40 anni a causa della prevalenza specifica per età della malattia.

3 Le droghe

3.1 Rituximab

Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico umanizzato anti-CD20. Il trattamento con rituximab è considerato una terapia consolidata, non sperimentale per la CAD, e i medici e gli infermieri coinvolti dovrebbero avere familiarità con la sua somministrazione, gli effetti terapeutici e avversi e i problemi di sicurezza. In particolare, dovrebbero essere in grado di identificare e gestire qualsiasi effetto collaterale correlato all'infusione.

3.2 Bendamustina

Bendamustine è il farmaco sperimentale di questo studio, commercializzato da Mundipharma/Norpharma. Il farmaco è approvato nei paesi partecipanti per il trattamento del linfoma non-Hodgkin, della leucemia linfocitica cronica e del mieloma multiplo. È un agente citotossico che combina il gruppo 2-cloretilammina degli agenti alchilanti derivati ​​dalla senape azotata con le strutture ad anello benzimidazolico degli analoghi nucleosidici purinici. Le precauzioni e le avvertenze includono la possibilità di mielosoppressione, infezioni, reazioni cutanee, cautela nei pazienti con disturbi cardiaci, nausea, vomito, sindrome da lisi tumorale (molto improbabile nella CAD primaria), anafilassi e stravaso.

4 Inclusione dei pazienti.

Esame all'inclusione

4.1 Storia.

Esame clinico e radiologico Viene registrato l'anno di prima comparsa dei sintomi clinici insieme ai dati su anemia emolitica, sintomi circolatori, riacutizzazione indotta da freddo o febbre, terapie precedenti, ingrossamento dei linfonodi e ingrossamento della milza (valutazione clinica). La radiografia del torace e l'ecografia addominale devono essere eseguite se non sono già state eseguite negli ultimi quattro mesi.

4.2 Esami del sangue

L'emolisi viene rilevata e quantificata in base a Hb, MCV, conta dei reticolociti (x 109/L), LDH, bilirubina e aptoglobina. Queste misurazioni devono essere effettuate due volte durante gli ultimi due mesi prima del trattamento.

Le valutazioni ematologiche, biochimiche e immunologiche devono essere eseguite una volta all'inclusione + 2 settimane:

• GB, conta differenziale leucocitaria, conta piastrinica
• Ferro, transferrina (o TIBC), ferritina, cobalamina e folati
• PCR
• Quantificazione di IgM, IgG e IgA Elettroforesi sierica per il rilevamento e l'identificazione di immunoglobuline monoclonali (compresa l'immunofissazione, se del caso)
• Titolo di agglutinine a freddo
• Test diretto specifico dell'antiglobulina (DAT, test diretto di Coombs), cioè utilizzando antisiero polispecifico, anti-C3d e anti-IgG)
• Valutazioni del complemento (C3 e C4)
• Anticorpi CMV e VZV
• Test sierologici per l'epatite B e C

• Congelamento di 5 ml di sangue EDTA per eventuali successivi studi basati sul DNA

  5 Terapia

Programma di trattamento Giorno 1: Rituximab; 375 mg/m2 Giorno 1-2: Bendamustina; dosaggio: vedere paragrafo 5.2 Giorno 29: rituximab; 375 mg/m2 Giorno 29-30: Bendamustina; dosaggio: vedere paragrafi 5.2 e 5.4 Giorno 57: rituximab; 375 mg/m2 Giorni 57-58: Bendamustina; dosaggio: vedere paragrafi 5.2 e 5.4 Giorno 85: rituximab; 375 mg/m2 Giorni 85-86: Bendamustina; dosaggio: vedere paragrafi 5.2 e 5.4 5.2 Dose iniziale di bendamustina I pazienti senza precedente terapia citotossica e senza anamnesi di mielosoppressione ricevono bendamustina a una dose iniziale di 90 mg/m2 nei giorni 1 e 2 (livello di dose A).

Nei pazienti precedentemente trattati con un regime contenente fludarabina, la dose iniziale di bendamustina è di 70 mg/m2 giorni 1 e 2 (livello di dose B).

Nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza agenti mielosoppressivi diversi dagli analoghi delle purine, la scelta del livello di dose iniziale A o B si basa su una valutazione individualizzata.

Bendamustina soluzione per infusione deve essere preparata secondo le raccomandazioni del produttore. La soluzione deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 60 minuti. La profilassi antiemetica viene somministrata secondo le routine locali o sulla base di una valutazione individualizzata.

Rituximab deve essere somministrato secondo le raccomandazioni del produttore e le routine dell'ospedale partecipante. L'infusione rapida (90 minuti) è consentita durante il ciclo 2-4 a condizione che non si siano verificati eventi avversi correlati all'infusione durante la precedente infusione di rituximab.

Per motivi di stabilità del farmaco, un riscaldatore di sangue in linea non deve essere utilizzato per l'infusione di bendamustina o rituximab. La soluzione per infusione deve essere a temperatura ambiente; e il paziente, in particolare l'estremità scelta per l'infusione, deve essere tenuto al caldo durante la procedura.

Aggiustamenti della dose

In caso di tossicità significativa, la dose di bendamustina deve essere ridotta come specificato dal protocollo. Ogni evento avverso deve essere registrato nell'apposita CRF. Per la segnalazione di SAE e SUSAR, vedere Protocollo

6 Seguito

6.1 Follow-up nei primi 6 mesi dopo la terapia

A) Le seguenti misurazioni devono essere effettuate mensilmente durante i primi sei mesi dopo l'ultimo ciclo di qualsiasi terapia combinata:

I) Tutte le misure elencate al Paragrafo 6.1.B.

II) In caso di riduzione di un livello di IgM precedentemente elevato al range normale, l'elettroforesi sierica e l'immunofissazione devono essere eseguite alla visita successiva.

III) Numero di trasfusioni di sangue dopo la precedente visita mensile. B.) Alla quarta visita mensile dopo il completamento dell'ultimo ciclo di terapia di combinazione, vengono eseguite la biopsia del midollo osseo e l'immunofenotipizzazione citofluorimetrica dell'aspirato midollare.