Bendamustin og Rituximab kombinationsterapi for kold agglutinin sygdom (CAD5)

Baggrund

Kronisk kold agglutinin sygdom (CAD) medieres af monoklonale kulde-reaktive autoantistoffer, der binder til erythrocytoverfladeantigener, hvilket forårsager hæmagglutination og komplementmedieret hæmolyse. Anæmi er alvorlig hos en tredjedel af patienterne (hæmoglobinniveau 8,0 g/dL eller lavere). Forkølelsesinducerede kredsløbssymptomer er til stede hos mere end 90 % af patienterne og kan være invaliderende. CAD, der ikke er forbundet med åbenlyst lymfom eller anden sygdom, er traditionelt blevet klassificeret som primær eller idiopatisk. En monoklonal lymfoproliferativ knoglemarvsforstyrrelse kan dog påvises ved flowcytometri hos 90 % og ved histologi hos ca. 75 % af disse patienter, karakteriseret ved klonal proliferation af CD20+, kappa+ B-celler.

Omtrent to tredjedele af patienterne oplever forværring under febersygdomme. Under steady-state CAD har et flertal af patienterne lave niveauer af komplementproteinerne C3 og C4 på grund af et kontinuerligt forbrug. Disse lave niveauer, især lav C4-tilgængelighed, synes at være hastighedsbegrænsende for hæmolyse og forhindrer fuld-blæst aktivering af komplementkaskaden med C5-spaltning og intravaskulær hæmolyse. Under akut fasereaktion stiger C3- og C4-niveauerne på grund af en øget produktion, hvilket resulterer i forværring af hæmolyse.

Rådgivning om undgåelse af forkølelse er blevet anbefalet som den foretrukne behandling for de fleste patienter med primær CAD. En systematisk gennemgang viste dog, at lægen og/eller patienten i mere end 70 % af tilfældene ikke opfattede sådanne tiltag som tilstrækkelige). Mange standardterapier, der anvendes ved andre autoimmune sygdomme eller indolente lymfomer, er ineffektive, f.eks. kortikosteroider, alkyleringsmidler, interferon-α og sandsynligvis purinanalog enkeltstofbehandling. Behandling med det kimære monoklonale anti-CD20 antistof rituximab har i prospektive undersøgelser vist sig at inducere remission hos mere end halvdelen af ​​patienterne. Næsten alle svar var delvise, og mediansvarsvarigheden var mindre end et år. I et efterfølgende, prospektivt ikke-randomiseret forsøg med kombinationsbehandling med fludarabin og rituximab hos 29 patienter, reagerede 22 patienter (76 %), 6 (21 %) opnåede CR og 16 (55 %) opnåede PR. Blandt 10 patienter, der ikke reagerede på rituximab monoterapi, blev CR observeret efter kombinationsbehandlingen hos én patient og PR hos seks. Median stigning i Hb-niveau var 3,1 g/dL hos respondenterne og 4,0 g/dL blandt dem, der opnåede CR. Median tid til svar var 4,0 måneder. Lavere kvartil af responsvarighed blev ikke nået efter 33 måneder, og estimeret median responsvarighed var mere end 66 måneder. At målrette den patogene B-celleklon effektivt synes vigtigt for opnåelse af remission.

Selvom de rituximab-baserede terapier har været en første større præstation i terapi for CAD, er der stadig nogle problemer, der mangler at blive løst. For det første reagerer et betydeligt antal patienter ikke på rituximab monoterapi. For det andet, selvom brugen af ​​fludarabin og rituximab i kombination har resulteret i høje responsrater og forlænget responsvarighed, er toksiciteten signifikant, og der er stadig nogle non-responders. For det tredje bør de terapeutiske tilgange formentlig individualiseres; kan fludarabin-terapi forårsage problemer hos de yngre patienter på grund af sent opståede bivirkninger og hos de ældre på grund af kortvarig hæmatologisk toksicitet.

Det antineoplastiske lægemiddel, bendamustinhydrochlorid, kombinerer 2-chlorethylamingruppen i de nitrogensennepafledte alkyleringsmidler med benzimidazolringstrukturerne i purinanalogen. Bendamustin har vist sig at være yderst aktivt i en række lymfoproliferative lidelser. Kombinationen af ​​bendamustin og rituximab har givet høje overordnede og fuldstændige responsrater og forlængede remissioner med kun moderat og håndterbar toksicitet i Waldenströms makroglobulinæmi, som er tæt forbundet med primær CAD. I et forsøg på at forbedre den terapeutiske effekt opnået med de rituximab-baserede regimer og toksicitetsprofilen af ​​fludarabin-rituximab-kombinationen, ønsker forskerne at undersøge sikkerheden og effekten af ​​bendamustin og rituximab kombinationsbehandling hos patienter med primær CAD.

Klinisk undersøgelse

Studiet er et prospektivt, ikke-randomiseret multicenterforsøg designet til at undersøge effektiviteten og sikkerheden af ​​bendamustin og rituximab kombinationsbehandling hos patienter med CAD, der kræver behandling.

På grund af den lave prævalens af CAD vil det være urealistisk at foretage en statistisk robust randomiseret undersøgelse. Efterforskerne sigter mod at inkludere 50 patienter i løbet af en undersøgelsesperiode på tre år.

2.1 Studiemål

Målet er at vurdere sikkerhed og effekt af kombinationsbehandling med bendamustin og rituximab hos patienter med CAD.

Primære endepunkter: Hyppighed af henholdsvis fuldstændige og delvise svar. Sekundære endepunkter: Tid til respons; tid til bedste respons; hæmatologisk toksicitet grad 4; hyppigheden af ​​dosisreduktion; svarvarighed.

2.2. Etik

Forsøget vil blive udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og de gældende lovkrav og lovgivning i de deltagende lande. Undersøgelsen er godkendt af de relevante medicinske forskningsetiske komitéer, det norske lægemiddelstyrelse og de relevante tilsynsmyndigheder i hvert deltagende land. Data vil blive registreret anonymt, men en numerisk kode vil blive tildelt for at kunne spore dataene. Alle efterforskere samt de etiske komiteer og relevante sundhedsmyndigheder vil dog have adgang til kildedataene. Den primære investigator i hvert land vil etablere overvågning af undersøgelsen af ​​en uafhængig monitor efter behov.

2.3 Studiedesign

Prospektiv, ikke-randomiseret international multicenterundersøgelse.

2.4 Undersøgelsespopulation

I princippet kan personer på mindst 18 år inkluderes, selvom indskrivning af patienter under 40 år er usandsynlig på grund af sygdommens aldersspecifikke forekomst.

3 Stofferne

3.1 Rituximab

Rituximab er et humaniseret, kimærisk monoklonalt anti-CD20-antistof. Behandling med rituximab betragtes som en etableret, ikke eksperimentel terapi for CAD, og ​​involverede læger og sygeplejersker bør være bekendt med dens administration, terapeutiske og bivirkninger og sikkerhedsproblemer. De skal især være i stand til at identificere og håndtere eventuelle infusionsrelaterede bivirkninger.

3.2 Bendamustine

Bendamustine er det eksperimentelle lægemiddel i dette forsøg, markedsført af Mundipharma/Norpharma. Lægemidlet er godkendt i de deltagende lande til behandling af non-Hodgkins lymfom, kronisk lymfatisk leukæmi og myelomatose. Det er et cytotoksisk middel, der kombinerer 2-chlorethylamingruppen i de nitrogensennep-afledte alkyleringsmidler med benzimidazolringstrukturerne i purin-nukleosidanalogerne. Forholdsregler og advarsler omfatter muligheden for myelosuppression, infektioner, hudreaktioner, forsigtighed hos patienter med hjertesygdomme, kvalme, opkastning, tumorlysesyndrom (meget usandsynligt ved primær CAD), anafylaksi og ekstravasation.

4 Inklusion af patienter.

Eksamen ved inklusion

4.1 Historie.

Klinisk og radiologisk undersøgelse År for første forekomst af kliniske symptomer registreres sammen med data om hæmolytisk anæmi, kredsløbssymptomer, forkølelses- eller feberinduceret eksacerbation, tidligere behandlinger, lymfeknudeforstørrelse og miltforstørrelse (klinisk vurdering). Røntgenbillede af thorax og abdominal ultralyd skal udføres, hvis det ikke allerede er udført inden for de sidste fire måneder.

4.2 Blodprøver

Hæmolyse påvises og kvantificeres baseret på Hb, MCV, retikulocyttal (x 109/L), LDH, bilirubin og haptoglobin. Disse målinger skal udføres to gange i løbet af de sidste to måneder før behandlingen.

Hæmatologiske, biokemiske og immunologiske vurderinger bør udføres én gang ved inklusion + 2 uger:

• WBC, leukocytdifferentiel tælling, blodpladetal
• Jern, transferrin (eller TIBC), ferritin, cobalamin og folat
• CRP
• Kvantificering af IgM, IgG og IgA Serumelektroforese til påvisning og identifikation af monoklonale immunoglobuliner (inklusive immunfiksering, når det er relevant)
• Kold agglutinintiter
• Specifik direkte antiglobulintest (DAT, direkte Coombs' test), dvs. ved brug af polyspecifikt antiserum, anti-C3d og anti-IgG)
• Supplere vurderinger (C3 og C4)
• CMV- og VZV-antistoffer
• Serologiske tests for hepatitis B og C

• Nedfrysning af 5 ml EDTA-blod til mulige senere DNA-baserede undersøgelser

  5 Terapi

Behandlingsplan Dag 1: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 1-2: Bendamustin; dosering: se afsnit 5.2 Dag 29: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 29-30: Bendamustin; dosering: se afsnit 5.2 og 5.4 Dag 57: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 57-58: Bendamustin; dosering: se afsnit 5.2 og 5.4 Dag 85: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 85-86: Bendamustin; dosering: se afsnit 5.2 og 5.4. 5.2 Initial bendamustin-dosis Patienter uden tidligere cytotoksisk behandling og uden myelosuppression i anamnesen får bendamustin i en startdosis på 90 mg/m2 dag 1 og 2 (dosisniveau A).

Hos patienter, som tidligere er blevet behandlet med et regime, der indeholder fludarabin, er den initiale bendamustindosis 70 mg/m2 dag 1 og 2 (dosisniveau B).

Hos patienter, som tidligere har fået andre myelosuppressive midler end purinanaloger, er valget af startdosisniveau A eller B baseret på en individuel vurdering.

Bendamustine infusionsopløsning skal tilberedes i henhold til producentens anbefalinger. Opløsningen skal administreres ved intravenøs infusion over 60 minutter. Antiemetisk profylakse gives efter lokale rutiner eller ud fra en individuel vurdering.

Rituximab bør administreres i henhold til producentens anbefalinger og rutinerne på det deltagende hospital. Hurtig (90 minutter) infusion er tilladt under cyklus 2-4, forudsat at der ikke har været nogen infusionsrelateret bivirkning under den foregående rituximab-infusion.

Af hensyn til lægemiddelstabilitet bør en in-line blodvarmer ikke anvendes til infusion af bendamustin eller rituximab. Infusionsopløsningen skal have stuetemperatur; og patienten, især den ekstremitet, der er valgt til infusion, skal holdes varm under proceduren.

Dosisjusteringer

I tilfælde af betydelig toksicitet bør dosis af bendamustin reduceres som specificeret i protokollen. Enhver uønsket hændelse skal registreres i den relevante CRF. For rapportering af SAE'er og SUSAR'er, se protokol

6 Opfølgning

6.1 Opfølgning første 6 måneder efter behandling

A) Følgende målinger skal udføres månedligt i løbet af de første seks måneder efter den sidste cyklus af enhver kombinationsbehandling:

I) Alle målinger anført i afsnit 6.1.B.

II) I tilfælde af reduktion af et tidligere forhøjet IgM-niveau til normalområdet, bør serumelektroforese og immunfiksering udføres ved næste besøg.

III) Antal blodtransfusioner efter det foregående månedlige besøg. B.) Ved det fjerde månedlige besøg efter afslutning af den sidste kombinationsbehandlingscyklus udføres knoglemarvsbiopsi og flowcytometrisk immunfænotypning af knoglemarvsaspirat.