Leczenie skojarzone bendamustyny ​​i rytuksymabu w chorobie zimnych aglutynin (CAD5)

Tło

W przewlekłej chorobie zimnych aglutynin (CAD) pośredniczą monoklonalne autoprzeciwciała reagujące na zimno, które wiążą się z antygenami powierzchniowymi erytrocytów, powodując hemaglutynację i hemolizę za pośrednictwem dopełniacza. Niedokrwistość jest ciężka u jednej trzeciej pacjentów (stężenie hemoglobiny 8,0 g/dl lub niższe). Objawy ze strony układu krążenia wywołane zimnem występują u ponad 90% pacjentów i mogą powodować niepełnosprawność. CAD niezwiązana z jawnym chłoniakiem lub inną chorobą była tradycyjnie klasyfikowana jako pierwotna lub idiopatyczna. Monoklonalne zaburzenie limfoproliferacyjne szpiku kostnego można jednak wykazać za pomocą cytometrii przepływowej u 90% i badania histologicznego u około 75% tych pacjentów, charakteryzujących się klonalną proliferacją komórek B CD20+, kappa+.

Około dwie trzecie pacjentów doświadcza zaostrzenia choroby przebiegającej z gorączką. Podczas choroby wieńcowej w stanie stacjonarnym większość pacjentów ma niski poziom białek dopełniacza C3 i C4 z powodu ciągłego ich spożywania. Te niskie poziomy, w szczególności niska dostępność C4, wydają się ograniczać szybkość hemolizy i zapobiegać pełnej aktywacji kaskady dopełniacza z rozszczepieniem C5 i hemolizą wewnątrznaczyniową. Podczas reakcji ostrej fazy poziomy C3 i C4 wzrastają z powodu zwiększonej produkcji, co powoduje zaostrzenie hemolizy.

Poradnictwo w zakresie unikania zimna jest zalecane jako leczenie z wyboru u większości pacjentów z pierwotną CAD. Przegląd systematyczny wykazał jednak, że w ponad 70% przypadków lekarz i/lub pacjent nie uznali takich działań za wystarczające). Wiele standardowych terapii stosowanych w innych chorobach autoimmunologicznych czy chłoniakach indolentnych jest nieskutecznych, m.in. kortykosteroidy, czynniki alkilujące, interferon-α i prawdopodobnie analog puryny w monoterapii. W badaniach prospektywnych wykazano, że leczenie chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 rytuksymabem indukuje remisję u ponad połowy pacjentów. Prawie wszystkie odpowiedzi były częściowe, a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła mniej niż rok. W kolejnym, prospektywnym, nierandomizowanym badaniu leczenia skojarzonego fludarabiną i rytuksymabem u 29 pacjentów, 22 pacjentów (76%) odpowiedziało na leczenie, u 6 (21%) osiągnięto CR, a u 16 (55%) PR. Spośród 10 pacjentów niereagujących na monoterapię rytuksymabem u jednego obserwowano CR po leczeniu skojarzonym, a u sześciu PR. Mediana wzrostu poziomu Hb wyniosła 3,1 g/dl u osób z odpowiedzią i 4,0 g/dl u osób, które osiągnęły CR. Mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 4,0 miesiące. Dolny kwartyl czasu trwania odpowiedzi nie został osiągnięty po 33 miesiącach, a szacowana mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła ponad 66 miesięcy. Skuteczne celowanie w patogenny klon komórek B wydaje się ważne dla osiągnięcia remisji.

Chociaż terapie oparte na rytuksymabie były pierwszym dużym osiągnięciem w leczeniu CAD, niektóre problemy pozostają do rozwiązania. Po pierwsze, znaczna liczba pacjentów nie odpowiada na monoterapię rytuksymabem. Po drugie, chociaż stosowanie fludarabiny i rytuksymabu w połączeniu spowodowało wysoki odsetek odpowiedzi i wydłużony czas trwania odpowiedzi, toksyczność jest znacząca i nadal istnieją osoby, które nie reagują. Po trzecie, podejście terapeutyczne powinno być prawdopodobnie zindywidualizowane; np. terapia fludarabiną może powodować problemy u młodszych pacjentów z powodu późnych działań niepożądanych, au starszych z powodu krótkotrwałej toksyczności hematologicznej.

Lek przeciwnowotworowy, chlorowodorek bendamustyny, łączy grupę 2-chloroetyloaminową czynników alkilujących pochodzących z iperytu azotowego z pierścieniowymi strukturami benzimidazolu analogu purynowego. Wykazano, że bendamustyna jest wysoce aktywna w różnych zaburzeniach limfoproliferacyjnych. Kombinacja bendamustyny ​​i rytuksymabu dała wysokie ogólne i całkowite odsetki odpowiedzi oraz przedłużone remisje przy jedynie umiarkowanej i możliwej do kontrolowania toksyczności w makroglobulinemii Waldenströma, która jest ściśle związana z pierwotną CAD. Próbując poprawić skuteczność terapeutyczną osiągniętą dzięki schematom opartym na rytuksymabie oraz profil toksyczności połączenia fludarabiny z rytuksymabem, badacze chcą zbadać bezpieczeństwo i skuteczność leczenia skojarzonego bendamustyną i rytuksymabem u pacjentów z pierwotną CAD.

Badania kliniczne

Badanie jest prospektywnym, nierandomizowanym, wieloośrodkowym badaniem mającym na celu zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia skojarzonego bendamustyną i rytuksymabem u pacjentów z CAD wymagających leczenia.

Ze względu na niską częstość występowania choroby wieńcowej przeprowadzenie statystycznie solidnego badania z randomizacją byłoby nierealne. Badacze zamierzają objąć 50 pacjentów w okresie trzech lat.

2.1 Cel badania

Celem pracy jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności terapii skojarzonej bendamustyną i rytuksymabem u pacjentów z CAD.

Pierwszorzędowe punkty końcowe: odpowiednio odsetek całkowitych i częściowych odpowiedzi. Drugorzędowe punkty końcowe: czas do odpowiedzi; czas na najlepszą odpowiedź; stopień toksyczności hematologicznej 4; częstotliwość zmniejszania dawki; czas trwania odpowiedzi.

2.2. Etyka

Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską oraz aktualnymi wymogami ustawowymi i legislacyjnymi krajów uczestniczących. Badanie zostało zatwierdzone przez odpowiednie komisje ds. etyki badań medycznych, Norweską Agencję Leków oraz odpowiednie organy regulacyjne każdego uczestniczącego kraju. Dane będą rejestrowane anonimowo, ale zostanie przydzielony kod numeryczny, aby móc śledzić dane. Dostęp do danych źródłowych będą jednak mieli wszyscy śledczy, a także komisje etyczne i odpowiednie organy ds. zdrowia. Główny badacz w każdym kraju ustanowi monitorowanie badania przez niezależnego obserwatora zgodnie z wymaganiami.

2.3 Projekt badania

Prospektywne, nierandomizowane międzynarodowe badanie wieloośrodkowe.

2.4 Badana populacja

Zasadniczo można włączyć osoby w wieku co najmniej 18 lat, chociaż włączenie pacjentów w wieku poniżej 40 lat jest mało prawdopodobne ze względu na występowanie choroby zależne od wieku.

3 Leki

3.1 Rytuksymab

Rytuksymab jest humanizowanym, chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20. Leczenie rytuksymabem jest uważane za ustaloną, a nie eksperymentalną terapię CAD, a zaangażowani lekarze i pielęgniarki powinni być zaznajomieni z jego podawaniem, działaniami terapeutycznymi i działaniami niepożądanymi oraz kwestiami bezpieczeństwa. W szczególności powinni być w stanie zidentyfikować wszelkie działania niepożądane związane z infuzją i zarządzać nimi.

3.2 Bendamustyna

Bendamustyna jest eksperymentalnym lekiem w tej próbie, sprzedawanym przez Mundipharma/Norpharma. Lek jest zatwierdzony w krajach uczestniczących w leczeniu chłoniaków nieziarniczych, przewlekłej białaczki limfatycznej i szpiczaka mnogiego. Jest środkiem cytotoksycznym łączącym grupę 2-chloroetyloaminową czynników alkilujących pochodzących z iperytu azotowego z benzimidazolowymi strukturami pierścieniowymi analogów nukleozydów purynowych. Środki ostrożności i ostrzeżenia obejmują możliwość zahamowania czynności szpiku kostnego, infekcji, reakcji skórnych, ostrożność u pacjentów z zaburzeniami serca, nudnościami, wymiotami, zespołem rozpadu guza (bardzo mało prawdopodobny w pierwotnej chorobie wieńcowej), anafilaksją i wynaczynieniem.

4 Włączenie pacjentów.

Egzamin przy włączeniu

4.1 Historia.

Badanie kliniczne i radiologiczne Rejestruje się rok wystąpienia pierwszych objawów klinicznych wraz z danymi dotyczącymi niedokrwistości hemolitycznej, objawów krążeniowych, zaostrzeń wywołanych przeziębieniem lub gorączką, przebytych terapii, powiększenia węzłów chłonnych i śledziony (ocena kliniczna). Należy wykonać zdjęcie RTG klatki piersiowej i USG jamy brzusznej, jeśli nie wykonano ich jeszcze w ciągu ostatnich czterech miesięcy.

4.2 Badania krwi

Hemolizę wykrywa się i określa ilościowo na podstawie Hb, MCV, liczby retikulocytów (x 109/l), LDH, bilirubiny i haptoglobiny. Pomiary te należy wykonać dwukrotnie w ciągu ostatnich dwóch miesięcy przed zabiegiem.

Ocenę hematologiczną, biochemiczną i immunologiczną należy przeprowadzić jednorazowo przy włączeniu + 2 tygodnie:

• WBC, liczba leukocytów różnicowych, liczba płytek krwi
• Żelazo, transferyna (lub TIBC), ferrytyna, kobalamina i kwas foliowy
• CRP
• Oznaczanie ilościowe IgM, IgG i IgA Elektroforeza w surowicy w celu wykrycia i identyfikacji immunoglobulin monoklonalnych (w tym immunofiksacja, jeśli to konieczne)
• Miano zimnej aglutyniny
• Swoisty bezpośredni test antyglobulinowy (DAT, bezpośredni test Coombsa), tj. przy użyciu antysurowicy wieloswoistej, anty-C3d i anty-IgG)
• Oceny uzupełniające (C3 i C4)
• Przeciwciała CMV i VZV
• Testy serologiczne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C

• Zamrożenie 5 ml krwi EDTA do ewentualnych późniejszych badań DNA

  5 Terapia

Schemat leczenia Dzień 1: Rytuksymab; 375 mg/m2 dzień 1-2: bendamustyna; dawkowanie: patrz punkt 5.2 Dzień 29: rytuksymab; 375 mg/m2 Dzień 29-30: bendamustyna; dawkowanie: patrz rozdział 5.2 i 5.4 Dzień 57: Rytuksymab; 375 mg/m2 Dzień 57-58: bendamustyna; dawkowanie: patrz rozdział 5.2 i 5.4 Dzień 85: rytuksymab; 375 mg/m2 Dzień 85-86: bendamustyna; dawkowanie: patrz punkty 5.2 i 5.4 5.2 Dawka początkowa bendamustyny ​​Pacjenci nieleczeni wcześniej cytotoksycznie i bez mielosupresji w wywiadzie otrzymują bendamustynę w dawce początkowej 90 mg/m2 pc. w 1. i 2. dniu (poziom dawki A).

U pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni schematem zawierającym fludarabinę, początkowa dawka bendamustyny ​​wynosi 70 mg/m2 w dniu 1. i 2. (poziom dawki B).

U pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leki mielosupresyjne inne niż analogi puryn, wybór dawki początkowej poziomu A lub B opiera się na indywidualnej ocenie.

Roztwór bendamustyny ​​do infuzji należy przygotować zgodnie z zaleceniami producenta. Roztwór należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 60 minut. Profilaktykę przeciwwymiotną stosuje się zgodnie z lokalnymi procedurami lub na podstawie indywidualnej oceny.

Rytuksymab należy podawać zgodnie z zaleceniami producenta i procedurami uczestniczącego szpitala. Szybka (90 minut) infuzja jest dozwolona podczas cyklu 2-4, pod warunkiem, że podczas poprzedzającej infuzji rytuksymabu nie wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z infuzją.

Ze względu na stabilność leku do infuzji bendamustyny ​​lub rytuksymabu nie należy używać wbudowanego podgrzewacza krwi. Roztwór do infuzji powinien mieć temperaturę pokojową; a pacjent, w szczególności kończynę wybraną do infuzji, powinien być utrzymywany w cieple podczas zabiegu.

Dostosowanie dawki

W przypadku znacznej toksyczności dawkę bendamustyny ​​należy zmniejszyć zgodnie z protokołem. Każde zdarzenie niepożądane należy odnotować w odpowiednim CRF. Informacje na temat zgłaszania SAE i SUSAR można znaleźć w Protokole

6 Kontynuacja

6.1 Kontrola przez pierwsze 6 miesięcy po terapii

A) Następujące pomiary należy wykonywać co miesiąc w ciągu pierwszych sześciu miesięcy po ostatnim cyklu dowolnej terapii skojarzonej:

I) Wszystkie pomiary wymienione w paragrafie 6.1.B.

II) W przypadku obniżenia wcześniej podwyższonego poziomu IgM do normy, na kolejnej wizycie należy wykonać elektroforezę surowicy i immunofiksację.

III) Liczba przetoczeń krwi po poprzedniej wizycie miesięcznej. B.) Na czwartej comiesięcznej wizycie po zakończeniu ostatniego cyklu terapii skojarzonej wykonywana jest biopsja szpiku kostnego oraz immunofenotypowanie aspiratu szpiku kostnego metodą cytometrii przepływowej.