Terapia combinada de bendamustina y rituximab para la enfermedad por crioaglutininas (CAD5)

Fondo

La enfermedad crónica por crioaglutininas (CAD) está mediada por autoanticuerpos monoclonales reactivos al frío que se unen a los antígenos de superficie de los eritrocitos, lo que provoca hemaglutinación y hemólisis mediada por el complemento. La anemia es grave en un tercio de los pacientes (nivel de hemoglobina de 8,0 g/dl o menos). Los síntomas circulatorios inducidos por el frío están presentes en más del 90% de los pacientes y pueden ser incapacitantes. La CAD no asociada con linfoma evidente u otra enfermedad se ha clasificado tradicionalmente como primaria o idiopática. Sin embargo, se puede demostrar un trastorno linfoproliferativo monoclonal de la médula ósea mediante citometría de flujo en el 90 % y mediante histología en aproximadamente el 75 % de estos pacientes, caracterizado por proliferación clonal de células B CD20+, kappa+.

Aproximadamente dos tercios de los pacientes experimentan exacerbaciones durante enfermedades febriles. Durante la EAC en estado estacionario, la mayoría de los pacientes tienen niveles bajos de proteínas del complemento C3 y C4 debido a un consumo continuo. Estos niveles bajos, en particular la baja disponibilidad de C4, parecen limitar la velocidad de la hemólisis e impiden la activación completa de la cascada del complemento con escisión de C5 y hemólisis intravascular. Durante la reacción de fase aguda, los niveles de C3 y C4 aumentan debido a una mayor producción, lo que resulta en una exacerbación de la hemólisis.

Se ha recomendado la consejería para evitar el frío como el tratamiento de elección para la mayoría de los pacientes con CAD primaria. Sin embargo, una revisión sistemática mostró que en más del 70% de los casos, el médico y/o el paciente no percibían tales medidas como suficientes). Muchas terapias estándar utilizadas en otras enfermedades autoinmunes o linfomas indolentes son ineficaces, p. corticosteroides, agentes alquilantes, interferón-α y, probablemente, terapia de agente único análogo de purina. El tratamiento con el anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20 rituximab ha demostrado en estudios prospectivos que induce la remisión en más de la mitad de los pacientes. Casi todas las respuestas fueron parciales y la duración media de la respuesta fue inferior a un año. En un ensayo prospectivo no aleatorizado posterior de terapia combinada de fludarabina y rituximab en 29 pacientes, 22 pacientes (76 %) respondieron, 6 (21 %) lograron RC y 16 (55 %) lograron PR. Entre 10 pacientes que no respondieron a la monoterapia con rituximab, se observó RC después de la terapia combinada en un paciente y PR en seis. El aumento medio en el nivel de Hb fue de 3,1 g/dl en los que respondieron y de 4,0 g/dl entre los que lograron RC. El tiempo medio de respuesta fue de 4,0 meses. No se alcanzó el cuartil inferior de la duración de la respuesta después de 33 meses, y la mediana estimada de la duración de la respuesta fue de más de 66 meses. Dirigirse al clon de células B patógenas de manera eficiente parece importante para lograr la remisión.

Aunque las terapias basadas en rituximab han sido un primer logro importante en la terapia para CAD, quedan algunos problemas por resolver. En primer lugar, un número considerable de pacientes no responde a la monoterapia con rituximab. En segundo lugar, aunque el uso combinado de fludarabina y rituximab ha dado como resultado altas tasas de respuesta y una duración prolongada de la respuesta, la toxicidad es significativa y todavía hay algunos que no responden. En tercer lugar, los enfoques terapéuticos probablemente deberían individualizarse; por ejemplo, la terapia con fludarabina puede ocasionar problemas en los pacientes más jóvenes debido a los eventos adversos que ocurren tardíamente y en los mayores debido a la toxicidad hematológica a corto plazo.

El fármaco antineoplásico, clorhidrato de bendamustina, combina el grupo 2-cloroetilamina de los agentes alquilantes derivados de la mostaza nitrogenada con las estructuras de anillo de bencimidazol del análogo de purina. Se ha demostrado que la bendamustina es muy activa en una variedad de trastornos linfoproliferativos. La combinación de bendamustina y rituximab ha producido altas tasas de respuesta general y completa y remisiones prolongadas con una toxicidad moderada y manejable en la macroglobulinemia de Waldenström, que está estrechamente relacionada con la CAD primaria. En un intento por mejorar la eficacia terapéutica lograda con los regímenes basados ​​en rituximab y el perfil de toxicidad de la combinación fludarabina-rituximab, los investigadores quieren estudiar la seguridad y eficacia de la terapia combinada de bendamustina y rituximab en pacientes con CAD primaria.

Estudio clínico

El estudio es un ensayo multicéntrico prospectivo no aleatorizado diseñado para investigar la eficacia y seguridad de la terapia combinada de bendamustina y rituximab en pacientes con CAD que requieren tratamiento.

Debido a la baja prevalencia de CAD, sería poco realista realizar un estudio aleatorizado estadísticamente sólido. El objetivo de los investigadores es incluir a 50 pacientes durante un período de estudio de tres años.

2.1 Objetivo del estudio

El objetivo es evaluar la seguridad y eficacia de la terapia combinada con bendamustina y rituximab en pacientes con CAD.

Puntos finales primarios: Tasa de respuestas completas y parciales, respectivamente. Criterios de valoración secundarios: tiempo de respuesta; tiempo para la mejor respuesta; toxicidad hematológica grado 4; frecuencia de reducción de dosis; duración de la respuesta.

2.2. Ética

El ensayo se llevará a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y los requisitos legales y la legislación vigente en los países participantes. El estudio ha sido aprobado por los Comités Éticos de Investigación Médica pertinentes, la Agencia Noruega de Medicamentos y las autoridades reguladoras pertinentes de cada país participante. Los datos se registrarán de forma anónima, pero se le asignará un código numérico para poder realizar un seguimiento de los datos. No obstante, todos los investigadores, así como los comités de ética y las autoridades sanitarias pertinentes, tendrán acceso a los datos de origen. El investigador principal de cada país establecerá el seguimiento del estudio por un monitor independiente según se requiera.

2.3 Diseño del estudio

Estudio prospectivo multicéntrico internacional no aleatorizado.

2.4 Población de estudio

En principio, se pueden incluir personas de al menos 18 años, aunque es poco probable que se incluyan pacientes menores de 40 años debido a la prevalencia de la enfermedad específica por edad.

3 Las drogas

3.1 Rituximab

Rituximab es un anticuerpo anti-CD20 monoclonal quimérico humanizado. El tratamiento con rituximab se considera una terapia establecida, no experimental para la CAD, y los médicos y enfermeras involucrados deben estar familiarizados con su administración, efectos terapéuticos y adversos y problemas de seguridad. En particular, deben poder identificar y manejar cualquier efecto secundario relacionado con la infusión.

3.2 Bendamustina

La bendamustina es el fármaco experimental de este ensayo, comercializado por Mundipharma/Norpharma. El fármaco está aprobado en los países participantes para el tratamiento del linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica y el mieloma múltiple. Es un agente citotóxico que combina el grupo 2-cloroetilamina de los agentes alquilantes derivados de la mostaza nitrogenada con las estructuras de anillo de bencimidazol de los análogos de nucleósidos de purina. Las precauciones y advertencias incluyen la posibilidad de mielosupresión, infecciones, reacciones cutáneas, precaución en pacientes con trastornos cardíacos, náuseas, vómitos, síndrome de lisis tumoral (muy poco probable en EAC primaria), anafilaxia y extravasación.

4 Inclusión de pacientes.

Examen de inclusión

4.1 Historia.

Examen clínico y radiológico Se registra el año de la primera aparición de síntomas clínicos junto con datos sobre anemia hemolítica, síntomas circulatorios, exacerbación inducida por resfriado o fiebre, terapias previas, agrandamiento de los ganglios linfáticos y agrandamiento del bazo (evaluación clínica). Se debe realizar una radiografía de tórax y una ecografía abdominal si no se han realizado durante los últimos cuatro meses.

4.2 Análisis de sangre

La hemólisis se detecta y cuantifica en base a Hb, MCV, recuento de reticulocitos (x 109/L), LDH, bilirrubina y haptoglobina. Estas mediciones deben hacerse dos veces durante los últimos dos meses antes del tratamiento.

Las evaluaciones hematológicas, bioquímicas e inmunológicas deben realizarse una vez en la inclusión + 2 semanas:

• WBC, recuento diferencial de leucocitos, recuento de plaquetas
• Hierro, transferrina (o TIBC), ferritina, cobalamina y ácido fólico
• PCR
• Cuantificación de IgM, IgG e IgA Electroforesis en suero para la detección e identificación de inmunoglobulinas monoclonales (incluida la inmunofijación cuando corresponda)
• Título de aglutinina fría
• Prueba de antiglobulina directa específica (DAT, prueba de Coombs directa), es decir, utilizando antisuero poliespecífico, anti-C3d y anti-IgG)
• Complemento evaluaciones (C3 y C4)
• Anticuerpos CMV y VZV
• Pruebas serológicas para hepatitis B y C

• Congelación de 5 ml de sangre con EDTA para posibles estudios posteriores basados ​​en ADN

  5 Terapia

Programa de tratamiento Día 1: Rituximab; 375 mg/m2 Día 1-2: Bendamustina; dosificación: ver Sección 5.2 Día 29: Rituximab; 375 mg/m2 Día 29-30: Bendamustina; dosis: consulte las secciones 5.2 y 5.4 Día 57: Rituximab; 375 mg/m2 Día 57-58: Bendamustina; dosificación: consulte las secciones 5.2 y 5.4 Día 85: Rituximab; 375 mg/m2 Día 85-86: Bendamustina; dosificación: consulte las secciones 5.2 y 5.4 5.2 Dosis inicial de bendamustina Los pacientes sin tratamiento citotóxico previo y sin antecedentes de mielosupresión reciben bendamustina a una dosis inicial de 90 mg/m2 los días 1 y 2 (nivel de dosis A).

En pacientes que han sido tratados previamente con un régimen que contiene fludarabina, la dosis inicial de bendamustina es de 70 mg/m2 los días 1 y 2 (nivel de dosis B).

En pacientes que hayan recibido previamente agentes mielosupresores distintos de los análogos de purina, la elección del nivel de dosis inicial A o B se basa en una evaluación individualizada.

La solución para perfusión de bendamustina debe prepararse de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. La solución debe administrarse mediante perfusión intravenosa durante 60 minutos. La profilaxis antiemética se administra de acuerdo con las rutinas locales o con base en una evaluación individualizada.

Rituximab debe administrarse de acuerdo con las recomendaciones del fabricante y las rutinas del hospital participante. Se permite la infusión rápida (90 minutos) durante el ciclo 2-4 siempre que no haya ocurrido ningún evento adverso relacionado con la infusión durante la infusión anterior de rituximab.

Por motivos de estabilidad del fármaco, no se debe utilizar un calentador de sangre en línea para la infusión de bendamustina o rituximab. La solución para infusión debe tener temperatura ambiente; y el paciente, en particular la extremidad elegida para la infusión, debe mantenerse caliente durante el procedimiento.

Ajustes de dosis

En caso de toxicidad significativa, la dosis de bendamustina debe reducirse según lo especificado por el protocolo. Cualquier evento adverso debe registrarse en el CRF apropiado. Para informes de SAE y SUSAR, consulte el Protocolo

6 Seguimiento

6.1 Seguimiento primeros 6 meses después de la terapia

A) Las siguientes mediciones deben realizarse mensualmente durante los primeros seis meses posteriores al último ciclo de cualquier terapia combinada:

I) Todas las medidas enumeradas en el Párrafo 6.1.B.

II) En caso de reducción de un nivel de IgM previamente elevado al rango normal, se debe realizar electroforesis sérica e inmunofijación en la próxima visita.

III) Número de transfusiones de sangre después de la visita mensual anterior. B.) En la cuarta visita mensual después de completar el último ciclo de terapia combinada, se realizan una biopsia de médula ósea y un inmunofenotipo de citometría de flujo del aspirado de médula ósea.