Kombinationstherapie mit Bendamustin und Rituximab für die Kälteagglutinin-Krankheit (CAD5)

Hintergrund

Chronische Kälte-Agglutinin-Krankheit (CAD) wird durch monoklonale kältereaktive Autoantikörper vermittelt, die an Erythrozyten-Oberflächenantigene binden und Hämagglutination und Komplement-vermittelte Hämolyse verursachen. Bei einem Drittel der Patienten ist die Anämie schwerwiegend (Hämoglobinspiegel 8,0 g/dl oder niedriger). Kälteinduzierte Kreislaufsymptome treten bei mehr als 90 % der Patienten auf und können zu Behinderungen führen. KHK, die nicht mit einem offenen Lymphom oder einer anderen Erkrankung assoziiert ist, wurde traditionell als primär oder idiopathisch klassifiziert. Eine monoklonale lymphoproliferative Knochenmarkerkrankung lässt sich jedoch durchflusszytometrisch bei 90 % und histologisch bei etwa 75 % dieser Patienten nachweisen, gekennzeichnet durch eine klonale Proliferation von CD20+, kappa+ B-Zellen.

Etwa zwei Drittel der Patienten erleben eine Exazerbation während fieberhafter Erkrankungen. Während einer Steady-State-KHK weist die Mehrheit der Patienten aufgrund eines kontinuierlichen Konsums niedrige Spiegel der Komplementproteine ​​C3 und C4 auf. Diese niedrigen Spiegel, insbesondere die geringe C4-Verfügbarkeit, scheinen für die Hämolyse geschwindigkeitsbegrenzend zu sein und verhindern eine vollständige Aktivierung der Komplementkaskade mit C5-Spaltung und intravaskulärer Hämolyse. Während der Akute-Phase-Reaktion steigen die C3- und C4-Spiegel aufgrund einer erhöhten Produktion an, was zu einer Exazerbation der Hämolyse führt.

Als Therapie der Wahl für die meisten Patienten mit primärer KHK wird eine Beratung zur Vermeidung von Erkältungskrankheiten empfohlen. Eine systematische Übersichtsarbeit zeigte jedoch, dass in mehr als 70 % der Fälle der Arzt und/oder der Patient solche Maßnahmen nicht als ausreichend empfanden). Viele Standardtherapien, die bei anderen Autoimmunerkrankungen oder indolenten Lymphomen eingesetzt werden, sind ineffizient, z. Kortikosteroide, Alkylanzien, Interferon-α und wahrscheinlich purinanaloge Monotherapie. In prospektiven Studien wurde gezeigt, dass die Behandlung mit dem chimären monoklonalen Anti-CD20-Antikörper Rituximab bei mehr als der Hälfte der Patienten eine Remission induziert. Fast alle Antworten waren partiell, und die mediane Ansprechdauer betrug weniger als ein Jahr. In einer anschließenden, prospektiven, nicht randomisierten Studie zur Kombinationstherapie mit Fludarabin und Rituximab bei 29 Patienten sprachen 22 Patienten (76 %) an, 6 (21 %) erreichten eine CR und 16 (55 %) eine PR. Unter 10 Patienten, die nicht auf die Rituximab-Monotherapie ansprachen, wurde nach der Kombinationstherapie bei einem Patienten CR und bei sechs Patienten PR beobachtet. Der mittlere Anstieg des Hb-Spiegels betrug 3,1 g/dl bei den Respondern und 4,0 g/dl bei denen, die eine CR erreichten. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 4,0 Monate. Das untere Quartil der Ansprechdauer wurde nach 33 Monaten nicht erreicht, und die geschätzte mediane Ansprechdauer betrug mehr als 66 Monate. Das effiziente Targeting des pathogenen B-Zell-Klons scheint für das Erreichen einer Remission wichtig zu sein.

Obwohl die auf Rituximab basierenden Therapien ein erster großer Erfolg in der Therapie von KHK waren, müssen noch einige Probleme gelöst werden. Erstens spricht eine beträchtliche Anzahl von Patienten nicht auf eine Rituximab-Monotherapie an. Zweitens, obwohl die kombinierte Anwendung von Fludarabin und Rituximab zu hohen Ansprechraten und einer verlängerten Ansprechdauer geführt hat, ist die Toxizität signifikant und es gibt immer noch einige Non-Responder. Drittens sollten die therapeutischen Ansätze wahrscheinlich individualisiert werden; B. kann die Fludarabin-Therapie bei jüngeren Patienten aufgrund später auftretender unerwünschter Ereignisse und bei älteren Patienten aufgrund kurzfristiger hämatologischer Toxizität zu Problemen führen.

Das antineoplastische Medikament Bendamustinhydrochlorid kombiniert die 2-Chlorethylamin-Gruppe der von Stickstofflost abgeleiteten Alkylierungsmittel mit den Benzimidazol-Ringstrukturen des Purin-Analogons. Bendamustin hat sich bei einer Vielzahl von lymphoproliferativen Erkrankungen als hochaktiv erwiesen. Die Kombination von Bendamustin und Rituximab hat bei Waldenströms Makroglobulinämie, die eng mit der primären KHK verwandt ist, zu hohen Gesamt- und vollständigen Ansprechraten und verlängerten Remissionen mit nur mäßiger und beherrschbarer Toxizität geführt. In einem Versuch, die therapeutische Wirksamkeit, die mit den Rituximab-basierten Regimen erreicht wird, und das Toxizitätsprofil der Fludarabin-Rituximab-Kombination zu verbessern, wollen die Forscher die Sicherheit und Wirksamkeit der Bendamustin- und Rituximab-Kombinationstherapie bei Patienten mit primärer KHK untersuchen.

Klinische Studie

Die Studie ist eine prospektive, nicht randomisierte, multizentrische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombinationstherapie aus Bendamustin und Rituximab bei Patienten mit behandlungsbedürftiger KHK.

Aufgrund der geringen Prävalenz von KHK ist es unrealistisch, eine statistisch belastbare randomisierte Studie durchzuführen. Die Forscher streben an, 50 Patienten während einer Studiendauer von drei Jahren einzuschließen.

2.1 Studienziel

Das Ziel ist die Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Bendamustin und Rituximab bei Patienten mit KHK.

Primäre Endpunkte: Rate des vollständigen bzw. partiellen Ansprechens. Sekundäre Endpunkte: Reaktionszeit; Zeit bis zur besten Antwort; hämatologische Toxizität Grad 4; Häufigkeit der Dosisreduktion; Reaktionsdauer.

2.2. Ethik

Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki und den aktuellen gesetzlichen Anforderungen und Gesetzen in den teilnehmenden Ländern durchgeführt. Die Studie wurde von den zuständigen Ethikkommissionen für medizinische Forschung, der norwegischen Arzneimittelbehörde und den zuständigen Aufsichtsbehörden jedes teilnehmenden Landes genehmigt. Die Daten werden anonym erfasst, es wird jedoch ein Zahlencode vergeben, um die Daten nachverfolgen zu können. Alle Prüfer sowie die Ethikkommissionen und zuständigen Gesundheitsbehörden werden jedoch Zugriff auf die Quelldaten haben. Der leitende Prüfarzt in jedem Land wird bei Bedarf die Überwachung der Studie durch einen unabhängigen Monitor einrichten.

2.3 Studiendesign

Prospektive, nicht randomisierte internationale multizentrische Studie.

2.4 Studienpopulation

Grundsätzlich können Personen ab 18 Jahren eingeschlossen werden, wobei aufgrund der altersspezifischen Prävalenz der Erkrankung eine Aufnahme von Patienten unter 40 Jahren unwahrscheinlich ist.

3 Die Drogen

3.1 Rituximab

Rituximab ist ein humanisierter, chimärer monoklonaler Anti-CD20-Antikörper. Die Behandlung mit Rituximab gilt als etablierte, nicht experimentelle Therapie für CAD, und die beteiligten Ärzte und Pflegekräfte sollten mit der Verabreichung, den therapeutischen und unerwünschten Wirkungen sowie Sicherheitsaspekten vertraut sein. Insbesondere sollten sie in der Lage sein, infusionsbedingte Nebenwirkungen zu erkennen und zu behandeln.

3.2 Bendamustin

Bendamustin ist das experimentelle Medikament dieser Studie, das von Mundipharma/Norpharma vermarktet wird. Das Medikament ist in den teilnehmenden Ländern zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms, der chronischen lymphatischen Leukämie und des multiplen Myeloms zugelassen. Es ist ein zytotoxisches Mittel, das die 2-Chlorethylamin-Gruppe der von Stickstofflost abgeleiteten Alkylierungsmittel mit den Benzimidazol-Ringstrukturen der Purin-Nucleosid-Analoga kombiniert. Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise umfassen die Möglichkeit einer Myelosuppression, Infektionen, Hautreaktionen, Vorsicht bei Patienten mit Herzerkrankungen, Übelkeit, Erbrechen, Tumorlysesyndrom (sehr unwahrscheinlich bei primärer KHK), Anaphylaxie und Extravasation.

4 Einbeziehung von Patienten.

Prüfung bei Inklusion

4.1 Geschichte.

Klinische und radiologische Untersuchung Erfasst werden das Jahr des erstmaligen Auftretens klinischer Symptome sowie Angaben zu hämolytischer Anämie, Kreislaufbeschwerden, Erkältungs- oder fieberinduzierter Exazerbation, Vortherapien, Lymphknotenvergrößerung und Milzvergrößerung (klinische Beurteilung). Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs und eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens sollten durchgeführt werden, falls dies nicht bereits in den letzten vier Monaten durchgeführt wurde.

4.2 Blutuntersuchungen

Die Hämolyse wird anhand von Hb, MCV, Retikulozytenzahl (x 109/l), LDH, Bilirubin und Haptoglobin nachgewiesen und quantifiziert. Diese Messungen sollten zweimal in den letzten zwei Monaten vor der Behandlung durchgeführt werden.

Hämatologische, biochemische und immunologische Untersuchungen sollten einmal bei Einschluss + 2 Wochen durchgeführt werden:

• WBC, Leukozyten-Differentialzählung, Blutplättchenzahl
• Eisen, Transferrin (oder TIBC), Ferritin, Cobalamin und Folat
• CRP
• Quantifizierung von IgM, IgG und IgA Serumelektrophorese zum Nachweis und zur Identifizierung von monoklonalen Immunglobulinen (ggf. einschließlich Immunfixation)
• Kaltagglutinin-Titer
• Spezifischer direkter Antiglobulintest (DAT, direkter Coombs-Test), d. h. mit polyspezifischem Antiserum, Anti-C3d und Anti-IgG)
• Ergänzungsprüfungen (C3 und C4)
• CMV- und VZV-Antikörper
• Serologische Tests für Hepatitis B und C

• Einfrieren von 5 ml EDTA-Blut für mögliche spätere DNA-basierte Studien

  5 Therapie

Behandlungsplan Tag 1: Rituximab; 375 mg/m2 Tag 1-2: Bendamustin; Dosierung: siehe Abschnitt 5.2 Tag 29: Rituximab; 375 mg/m2 Tag 29–30: Bendamustin; Dosierung: siehe Abschnitt 5.2 und 5.4 Tag 57: Rituximab; 375 mg/m2 Tag 57-58: Bendamustin; Dosierung: siehe Abschnitt 5.2 und 5.4 Tag 85: Rituximab; 375 mg/m2 Tag 85-86: Bendamustin; Dosierung: siehe Abschnitt 5.2 und 5.4 5.2 Bendamustin-Anfangsdosis Patienten ohne vorangegangene zytotoxische Therapie und ohne Myelosuppression in der Vorgeschichte erhalten Bendamustin in einer Anfangsdosis von 90 mg/m2 an Tag 1 und 2 (Dosisstufe A).

Bei Patienten, die zuvor mit einem Fludarabin-haltigen Regime behandelt wurden, beträgt die initiale Bendamustin-Dosis 70 mg/m2 Tag 1 und 2 (Dosisstufe B).

Bei Patienten, die zuvor andere myelosuppressive Mittel als Purinanaloga erhalten haben, basiert die Wahl der Anfangsdosisstufe A oder B auf einer individuellen Beurteilung.

Bendamustin-Infusionslösung sollte gemäß den Empfehlungen des Herstellers zubereitet werden. Die Lösung sollte als intravenöse Infusion über 60 Minuten verabreicht werden. Eine antiemetische Prophylaxe wird gemäß den lokalen Routinen oder auf der Grundlage einer individuellen Beurteilung durchgeführt.

Rituximab sollte gemäß den Empfehlungen des Herstellers und den Routinen des teilnehmenden Krankenhauses verabreicht werden. Eine schnelle (90-minütige) Infusion ist während der Zyklen 2-4 zulässig, vorausgesetzt, dass während der vorangegangenen Rituximab-Infusion keine infusionsbedingten unerwünschten Ereignisse aufgetreten sind.

Aus Gründen der Arzneimittelstabilität sollte ein Inline-Blutwärmer nicht für die Infusion von Bendamustin oder Rituximab verwendet werden. Die Infusionslösung sollte Raumtemperatur haben; und der Patient, insbesondere die für die Infusion ausgewählte Extremität, sollte während des Verfahrens warm gehalten werden.

Dosisanpassungen

Im Falle einer signifikanten Toxizität sollte die Dosis von Bendamustin wie im Protokoll angegeben reduziert werden. Jedes unerwünschte Ereignis sollte im entsprechenden CRF aufgezeichnet werden. Zur Meldung von SUEs und SUSARs siehe Protokoll

6 Nachverfolgung

6.1 Nachsorge erste 6 Monate nach Therapie

A) Die folgenden Messungen müssen monatlich während der ersten sechs Monate nach dem letzten Zyklus einer Kombinationstherapie durchgeführt werden:

I) Alle in Absatz 6.1.B aufgeführten Messungen.

II) Im Falle der Senkung eines zuvor erhöhten IgM-Spiegels auf den Normalbereich sollten beim nächsten Besuch eine Serumelektrophorese und eine Immunfixation durchgeführt werden.

III) Anzahl der Bluttransfusionen nach dem letzten monatlichen Besuch. B.) Beim vierten monatlichen Besuch nach Abschluss des letzten Kombinationstherapiezyklus werden eine Knochenmarkbiopsie und eine durchflusszytometrische Immunphänotypisierung des Knochenmarksaspirats durchgeführt.