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转基因 T 细胞疗法治疗晚期 ROR1+ 恶性肿瘤患者

2022年8月11日 更新者：David Maloney、Fred Hutchinson Cancer Center

过继性免疫治疗晚期 ROR1+ 恶性肿瘤的 I 期研究

该 I 期试验研究了转基因 T 细胞疗法在治疗受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1 阳性 (ROR1+) 慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、套细胞淋巴瘤 (MCL)、急性淋巴细胞淋巴瘤患者时的副作用和最佳剂量白血病 (ALL)、IV 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 或已扩散到身体其他部位且通常无法通过治疗治愈或控制的三阴性乳腺癌 (TNBC)（晚期）。 基因改造疗法，例如 ROR1 特异性嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞，取自患者的血液，在实验室中进行改造，因此它们可以特异性地杀死表面上含有一种名为 ROR1 的蛋白质的癌细胞，然后安全地返回给患者常规治疗后的患者。 “转基因”T 细胞在实验室中添加了基因，使它们能够识别 ROR1。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

主要目标：

I. 评估使用体外扩增的自体分化簇 (CD)8+ 和 CD4+ ROR1 CAR-T 细胞对晚期 ROR1+ 血液学（队列 A）和上皮细胞（队列 B）恶性肿瘤患者进行过继性 T 细胞疗法的安全性。

次要目标：

I. 确定过继转移的 T 细胞体内持久性的持续时间，以及持久性 T 细胞的表型。

二。 确定过继转移的 T 细胞运输到骨髓或其他肿瘤部位并在体内发挥作用。

三、 确定在 T 细胞转移前具有可测量肿瘤负荷的患者中 ROR1 CAR-T 细胞过继转移的初步抗肿瘤活性。

大纲：这是一项 ROR1 CAR 特异性自体 T 淋巴细胞的剂量递增研究。

患者接受包含磷酸氟达拉滨和环磷酰胺的化疗，由转诊医师与方案主要研究者 (PI) 协商确定。 在淋巴细胞耗竭化疗完成后 36-96 小时内开始，患者在 20-30 分钟内接受 ROR1 CAR 特异性自体 T 淋巴细胞静脉注射 (IV)。 患者可能会接受第二次 ROR1 CAR 特异性自体 T 淋巴细胞输注，有或没有额外的细胞减灭治疗（对于那些接受最高细胞剂量的患者）或达到下一个最高剂量水平并且存在持续性疾病，有第一次输注没有毒性，患者距离第一次 T 细胞输注至少 21 天。

完成研究治疗后，对患者进行至少 15 年的随访。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

21

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Washington
      • Seattle、Washington、美国、98109
        • Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

14年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

CLL、MCL 或 ALL 患者的纳入标准（队列 A）

  • CLL 超过首次缓解且联合化学免疫疗法与含有嘌呤类似物和抗 CD20 抗体的方案失败，或酪氨酸激酶或磷脂酰肌醇 3 (PI3) 激酶抑制剂失败，或不符合或拒绝此类治疗的患者；氟达拉滨难治性疾病患者符合条件
  • 超过首次缓解且既往接受化学免疫疗法治疗的套细胞淋巴瘤患者；自体造血细胞移植 (HCT) 后复发的患者符合条件
  • 所有以治愈为目的的治疗后复发或有残留病灶的患者；所有患者必须在 > 90% 的白血病母细胞上表达 ROR1 才有资格
  • 在 Fred Hutchinson 癌症研究中心 (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA) 通过对初始或后续活检或其他病理材料的内部病理学审查确认诊断
  • 通过免疫组织化学或流式细胞术对任何先前或当前的肿瘤标本进行 ROR1 表达的证据
  • Karnofsky 性能状态 >= 70%
  • 育龄妇女妊娠试验阴性；有生育能力的受试者是那些没有经过手术绝育或没有月经超过 1 年的人
  • 具有生育能力的男性和女性患者必须愿意在 T 细胞输注之前、期间和之后至少两个月内使用避孕方法
  • 理解和提供知情同意的能力

NSCLC 或 TNBC 患者的纳入标准（队列 B）：

  • 转移性或不能手术且接受过至少一种既往治疗或拒绝常规治疗的非小细胞肺癌患者
  • 具有已知表皮生长因子受体 (EGFR) 或间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 突变的患者必须接受过至少一种分子靶向治疗（例如厄洛替尼、克唑替尼）

  • 患者必须至少通过以下标准之一患有可测量的疾病：

    • 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 定义的常规计算机断层扫描 (CT) 技术可以在至少一个维度上准确测量 >= 10 mm 的额外骨骼疾病
    • 可通过氟脱氧葡萄糖 F 18 (FDG) 正电子发射断层扫描 (PET) 成像测量的骨骼或仅骨骼疾病
  • 通过免疫组织化学 (IHC)，ROR1 在 > 20% 的原发性肿瘤或转移瘤中表达
  • Karnofsky 性能状态 >= 70%
  • 患者必须在开始治疗前停止化疗至少 3 周；靶向治疗必须在淋巴细胞清除术开始前至少 3 天停止
  • 育龄妇女妊娠试验阴性；有生育能力的受试者是那些没有经过手术绝育或没有月经超过 1 年的人
  • 有生育能力的男性和女性患者必须愿意在 T 细胞输注之前、期间和之后至少两个月内使用避孕方法
  • 理解和提供知情同意的能力

TNBC 的纳入标准：

  • 转移性 TNBC 的组织学确诊；即雌激素受体 (ER) 阴性 (=< 10%)、孕激素受体 (PR) 阴性 (=< 10%) 和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性（免疫组织化学 0 或 1+ 或荧光原位杂交 [FISH] 基因扩增呈阴性）

  • 患者必须至少通过以下标准之一患有可测量的疾病：

    • 使用 RECIST 1.1 定义的常规 CT 技术可以在至少一个维度上准确测量 >= 10 mm 的额外骨骼疾病
    • 可通过 FDG PET 成像测量的骨骼或仅骨骼疾病
  • 根据美国国家综合癌症网络 (NCCN) 或机构实践，患者必须接受过标准辅助、新辅助和/或转移性化疗；既往全身治疗方案的数量没有上限
  • 患者可能会接受药物来预防骨骼相关并发症，例如唑来膦酸或狄诺塞麦
  • 通过 IHC，ROR1 在 > 20% 的原发性肿瘤或转移瘤中表达
  • Karnofsky 性能状态 >= 70%
  • 在计划的白细胞去除术之前，患者必须停止化疗至少 3 周
  • 育龄妇女妊娠试验阴性；有生育能力的受试者是那些没有经过手术绝育或没有月经超过 1 年的人
  • 有生育能力的男性和女性患者必须愿意在 T 细胞输注之前、期间和之后至少两个月内使用避孕方法
  • 理解和提供知情同意的能力

排除标准：

CLL、MCL 或 ALL 患者的排除标准（队列 A）

  • 在计划的淋巴细胞清除后 30 天内使用其他研究药物进行治疗
  • 需要持续每日皮质类固醇治疗的患者，剂量为每天 > 15 毫克强的松（或等效剂量）；脉冲皮质类固醇用于疾病控制是可以接受的
  • 需要免疫抑制治疗的活动性自身免疫性疾病
  • 血清肌酐 > 2.5 毫克/分升
  • 血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) > 5 x 正常上限
  • 胆红素 > 3.0 毫克/分升
  • 根据病史和体格检查确定有临床显着肺功能障碍的患者应进行肺功能检测；第一秒用力呼气量 (FEV1) =< 65% 或肺一氧化碳扩散能力 (DLCO)（校正后）< 40% 的患者将被排除在外
  • 由以下任何一项定义的显着心血管异常：充血性心力衰竭、临床上显着的低血压、有症状的冠状动脉疾病或记录的射血分数 < 45%；任何射血分数 (EF) 为 45-49% 的患者都必须获得心脏病专家的许可才有资格参加试验
  • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清反应阳性的患者
  • 不受控制的活动性感染（细菌、病毒、真菌、分枝杆菌）对静脉内抗生素、抗病毒或抗真菌药物治疗或口服药物长期治疗无反应
  • 哺乳期妇女
  • 有环磷酰胺化疗禁忌症的患者
  • 已知的其他正在进展或需要积极治疗的恶性肿瘤；例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌
  • 未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移瘤和/或癌性脑膜炎；先前接受过脑转移治疗的受试者可以参加，前提是他们稳定（在入组前至少四个星期没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据

NSCLC 或 TNBC 患者的排除标准（队列 B）：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1000/mm^3
  • 血红蛋白 (Hgb) < 9 mg/dl（允许输血达到此目的）
  • 血小板计数 < 75,000/mm^3
  • 在计划的淋巴细胞清除后 30 天内使用其他研究药物进行治疗
  • 需要持续每日皮质类固醇治疗的患者，剂量为每天 > 15 毫克强的松（或等效剂量）；脉冲皮质类固醇用于疾病控制是可以接受的
  • 需要免疫抑制治疗的活动性自身免疫性疾病
  • 血清肌酐 > 2.5 毫克/分升
  • SGOT > 5 x 正常上限
  • 胆红素 > 3.0 毫克/分升
  • 根据病史和体格检查确定有临床显着肺功能障碍的患者应进行肺功能检测； FEV1 =< 65% 或 DLCO（校正）< 40% 的人将被排除在外
  • 由以下任何一项定义的显着心血管异常：充血性心力衰竭、临床上显着的低血压、有症状的冠状动脉疾病或记录的射血分数 < 45%；任何 EF 为 45-49% 的患者都必须获得心脏病专家的许可才有资格参加试验
  • HIV 血清反应阳性的患者
  • 不受控制的活动性感染（细菌、病毒、真菌、分枝杆菌）对静脉内抗生素、抗病毒或抗真菌药物治疗或口服药物长期治疗无反应
  • 正在哺乳的妇女
  • 有环磷酰胺化疗禁忌症的患者
  • 已知的其他正在进展或需要积极治疗的恶性肿瘤；例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌
  • 未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移瘤和/或癌性脑膜炎；先前接受过脑转移治疗的受试者可以参加，前提是他们稳定（在入组前至少四个星期没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据

TNBC 的排除标准：

  • 主动降噪 < 1000/毫米^3
  • Hgb < 9 mg/dl（允许输血达到此目的）
  • 血小板计数 < 75,000/mm^3
  • 在计划的淋巴细胞清除后 30 天内使用其他研究药物进行治疗
  • 需要持续每日皮质类固醇治疗的患者，剂量为每天 > 15 毫克强的松（或等效剂量）；脉冲皮质类固醇用于疾病控制是可以接受的
  • 需要免疫抑制治疗的活动性自身免疫性疾病
  • 血清肌酐 > 2.5 毫克/分升
  • SGOT > 5 x 正常上限
  • 胆红素 > 3.0 毫克/分升
  • 根据病史和体格检查确定有临床显着肺功能障碍的患者应进行肺功能检测； FEV1 =< 65% 或 DLCO（校正）< 40% 的人将被排除在外
  • 由以下任何一项定义的显着心血管异常：充血性心力衰竭、临床显着低血压、有症状的冠状动脉疾病或记录的射血分数 < 45%；任何 EF 为 45-49% 的患者都必须获得心脏病专家的许可才有资格参加试验
  • HIV 血清反应阳性的患者
  • 不受控制的活动性感染（细菌、病毒、真菌、分枝杆菌）对静脉内抗生素、抗病毒或抗真菌药物治疗或口服药物长期治疗无反应
  • 哺乳期妇女
  • 有环磷酰胺化疗禁忌症的患者
  • 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗；例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌
  • 未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移瘤和/或癌性脑膜炎；先前接受过脑转移治疗的受试者可以参加，前提是他们稳定（在入组前至少四个星期没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线）并且没有新的或扩大的脑转移的证据

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：治疗（ROR1 CAR 特异性自体 T 淋巴细胞）
患者接受包含磷酸氟达拉滨和环磷酰胺的化疗，由转诊医师在咨询方案 PI 后确定。 在淋巴细胞耗竭化疗完成后 36-96 小时内开始，患者在 20-30 分钟内接受 ROR1 CAR 特异性自体 T 淋巴细胞静脉注射。 患者可能会接受第二次 ROR1 CAR 特异性自体 T 淋巴细胞输注，有或没有额外的细胞减灭治疗（对于那些接受最高细胞剂量的患者）或达到下一个最高剂量水平并且存在持续性疾病，有第一次输注没有毒性，患者距离第一次 T 细胞输注至少 21 天。
其他：实验室生物标志物分析
相关研究
生物：ROR1 CAR 特异性自体 T 淋巴细胞
鉴于IV
其他名称：
  • 自体 ROR1-CAR-T 细胞
  • 嵌合抗 ROR1 T 细胞受体表达自体 T 淋巴细胞
  • ROR1-CAR-T

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
经历过不良事件的参与者人数
大体时间：受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1 阳性嵌合抗原受体 T 细胞输注后 35 天内
将根据不良事件通用术语标准进行分级。 结果将报告为每组中经历不良事件的参与者的计数。
受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1 阳性嵌合抗原受体 T 细胞输注后 35 天内

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
过继转移受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1 阳性嵌合抗原受体 T 细胞持续存在的参与者人数
大体时间：T 细胞输注后最多 28 天
应收集转移 T 细胞持久性的数据，并尽可能使用描述性统计来总结相对于基线的变化。 这一结果被报告为在第 28 天经历了持久性的参与者计数。
T 细胞输注后最多 28 天
用可检测的 CD3 T 细胞进行活检的参与者人数
大体时间：输注后最多 48 天
骨髓、血液和其他组织的样本（例如 脑脊髓液、肿瘤、胸腔穿刺液）将根据临床指征从患者身上采集。 CD3 T 细胞及其频率/持久性将通过流式细胞术、聚合酶链反应和免疫组织化学适当检测。 这一结果报告为在活检样本中检测到 CD3 T 细胞的参与者的计数。 队列 A 中的患者进行了骨髓活检。 对于队列 B 中的患者，活检位置取决于每个患者的疾病部位。
输注后最多 48 天
完全缓解和部分缓解的客观缓解率
大体时间：长达 1 年
结果将报告为每个组中经历完全缓解和/或部分缓解的参与者的计数。 对于急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患者，缓解状态将通过形态学、流式细胞术和分子研究对骨髓和其他受累部位进行再分期来确定，视情况而定。 对于 NSCLC 和 TNBC 患者，本研究将使用 RECIST 标准提出的国际标准评估肿瘤反应和进展。 靶病灶反应将被描述为（1）完全反应（CR）：所有靶病灶消失； (2) 部分缓解（PR），靶病灶最长直径总和下降>=30%； (4) 疾病稳定：既没有足够的萎缩达到 PR，也没有足够的生长达到 PD。
长达 1 年
无进展生存期
大体时间：长达 1 年
结果将报告为每组在输注后存活长达 1 年（每位患者）且没有进展的参与者计数。 对于急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患者，缓解状态将通过形态学、流式细胞术和分子研究对骨髓和其他相关部位进行重新分期来确定。 对于 NSCLC 和 TNBC 患者，本研究将使用 RECIST 标准提出的国际标准评估肿瘤反应和进展。 靶病灶反应将被描述为（1）完全反应（CR）：所有靶病灶消失； (2) 部分缓解（PR），靶病灶最长直径总和下降>=30%； (4) 疾病稳定：既没有足够的萎缩达到 PR，也没有足够的生长达到 PD。
长达 1 年
总生存期
大体时间：长达 1 年
应收集转移 T 细胞功效的数据，并尽可能使用描述性统计来总结相对于基线的变化。 结果将报告为在输注后 1 年（每位患者）时间点之前存活的参与者计数。
长达 1 年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Fred Hutchinson Cancer Center

合作者

National Cancer Institute (NCI)

调查人员

  • 首席研究员：David Maloney、Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2016年3月16日

初级完成 (实际的)

2021年5月17日

研究完成 (实际的)

2021年9月28日

研究注册日期

首次提交

2016年3月1日

首先提交符合 QC 标准的

2016年3月7日

首次发布 (估计)

2016年3月11日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年8月31日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年8月11日

最后验证

2022年8月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 9330 (其他：CTEP)
  • NCI-2015-01753 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • RG9215045 (其他标识符：Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
  • 2R01CA114536 (美国 NIH 拨款/合同)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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