Genetisch modifizierte T-Zell-Therapie bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen ROR1+ Malignomen

Einschlusskriterien:

EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR PATIENTEN MIT CLL, MCL ODER ALLEN (KOHORT A)

• CLL, die über die erste Remission hinaus sind und bei denen eine kombinierte Chemoimmuntherapie mit Regimen, die ein Purin-Analogon und einen Anti-CD20-Antikörper enthalten, fehlgeschlagen ist oder bei denen Tyrosinkinase- oder Phosphatidylinositol-3 (PI3)-Kinase-Inhibitoren fehlgeschlagen sind oder die für eine solche Therapie nicht in Frage kamen oder diese abgelehnt haben; Patienten mit Fludarabin-refraktärer Erkrankung sind geeignet
• Patienten mit Mantelzell-Lymphom, die über die erste Remission hinaus sind und zuvor mit Chemoimmuntherapie behandelt wurden; Patienten, die nach einer autologen hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT) einen Rückfall erlitten haben, sind geeignet
• ALLE Patienten, die nach einer Behandlung mit kurativer Absicht einen Rückfall erlitten haben oder eine Resterkrankung aufweisen; Bei ALLEN Patienten muss ROR1 auf > 90 % der Leukämieblasten exprimiert sein, um geeignet zu sein
• Bestätigung der Diagnose durch interne pathologische Überprüfung der ersten oder nachfolgenden Biopsie oder anderen pathologischen Materials im Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA)
• Nachweis der ROR1-Expression durch Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie bei früheren oder aktuellen Tumorproben
• Karnofsky-Leistungsstatus >= 70 %
• Negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter; Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
• Fruchtbare männliche und weibliche Patienten müssen bereit sein, vor, während und für mindestens zwei Monate nach der T-Zell-Infusion eine Verhütungsmethode anzuwenden
• Fähigkeit, eine informierte Einwilligung zu verstehen und zu erteilen

EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR PATIENTEN MIT NSCLC ODER TNBC (KOHORT B):

• Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, der metastasiert oder inoperabel ist und die mit mindestens einer vorherigen Therapielinie behandelt wurden oder eine konventionelle Therapie abgelehnt haben
• Patienten mit bekannten Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) oder der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) müssen mit mindestens einer molekular zielgerichteten Therapie (z. B. Erlotinib, Crizotinib) behandelt worden sein.

• Die Patienten müssen anhand mindestens eines der folgenden Kriterien eine messbare Erkrankung aufweisen:

  • Extraskelettale Erkrankung, die mit konventionellen Computertomographie (CT)-Techniken in mindestens einer Dimension als >= 10 mm genau gemessen werden kann, wie in Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 definiert
  • Skelett- oder Knochenerkrankung, messbar durch Fludeoxyglucose F 18 (FDG) Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Bildgebung
• ROR1-Expression in > 20 % des Primärtumors oder Metastasen durch Immunhistochemie (IHC)
• Karnofsky-Leistungsstatus von >= 70 %
• Die Patienten müssen vor Behandlungsbeginn mindestens 3 Wochen ohne Chemotherapie sein; Zielgerichtete Therapien müssen mindestens 3 Tage vor Beginn der Lymphodepletion abgesetzt werden
• Negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter; Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
• Fruchtbare männliche und weibliche Patienten müssen bereit sein, vor, während und für mindestens zwei Monate nach der T-Zell-Infusion eine Verhütungsmethode anzuwenden
• Fähigkeit, eine informierte Einwilligung zu verstehen und zu erteilen

EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR TNBC:

• Histologisch bestätigte Diagnose von metastasiertem TNBC; d.h. Brustkrebs, der Östrogenrezeptor (ER) negativ (=< 10 %), Progesteronrezeptor (PR) negativ (=< 10 %) und humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) negativ ist (0 oder 1+ laut Immunhistochemie oder negativ für Genamplifikation durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH])

• Die Patienten müssen anhand mindestens eines der folgenden Kriterien eine messbare Erkrankung aufweisen:

  • Extraskelettale Erkrankung, die mit konventionellen CT-Techniken gemäß RECIST 1.1 in mindestens einer Dimension als >= 10 mm genau gemessen werden kann
  • Skelett- oder reine Knochenerkrankung, die durch FDG-PET-Bildgebung messbar ist
• Die Patienten müssen eine standardmäßige adjuvante, neoadjuvante und/oder metastatische Chemotherapie gemäß National Comprehensive Cancer Network (NCCN) oder institutioneller Praxis erhalten haben; keine Obergrenze für die Anzahl vorheriger systemischer Behandlungsschemata
• Patienten können Wirkstoffe zum Schutz vor skelettbezogenen Komplikationen wie Zoledronsäure oder Denosumab erhalten
• ROR1-Expression in > 20 % des Primärtumors oder Metastasierung durch IHC
• Karnofsky-Leistungsstatus von >= 70 %
• Die Patienten müssen vor der geplanten Leukapherese für mindestens 3 Wochen ohne Chemotherapie sein
• Negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter; Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
• Fruchtbare männliche und weibliche Patienten müssen bereit sein, vor, während und für mindestens zwei Monate nach der T-Zell-Infusion eine Verhütungsmethode anzuwenden
• Fähigkeit, eine informierte Einwilligung zu verstehen und zu erteilen

Ausschlusskriterien:

AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR PATIENTEN MIT CLL, MCL ODER ALLEN (KOHORT A)

• Behandlung mit anderen Prüfsubstanzen innerhalb von 30 Tagen nach geplanter Lymphdepletion
• Patienten, die eine laufende tägliche Kortikosteroidtherapie mit einer Dosis von > 15 mg Prednison pro Tag (oder Äquivalent) benötigen; Die Anwendung von gepulsten Kortikosteroiden zur Krankheitskontrolle ist akzeptabel
• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert
• Serumkreatinin > 2,5 mg/dl
• Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) > 5 x Obergrenze des Normalwerts
• Bilirubin > 3,0 mg/dl
• Patienten mit klinisch signifikanter Lungenfunktionsstörung, die anhand der Anamnese und der körperlichen Untersuchung festgestellt wurde, sollten sich einem Lungenfunktionstest unterziehen; diejenigen mit einem forcierten Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) von =< 65 % oder einer Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) (korrigiert) < 40 % werden ausgeschlossen
• Signifikante kardiovaskuläre Anomalien, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert: dekompensierte Herzinsuffizienz, klinisch signifikante Hypotonie, symptomatische koronare Herzkrankheit oder eine dokumentierte Ejektionsfraktion von < 45 %; Jeder Patient mit einer Ejektionsfraktion (EF) von 45-49 % muss von einem Kardiologen genehmigt werden, um für die Studie in Frage zu kommen
• Patienten, die seropositiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind
• Unkontrollierte aktive Infektion (Bakterien, Viren, Pilze, Mykobakterien), die nicht auf eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika, antiviralen oder antimykotischen Mitteln oder eine Langzeitbehandlung mit oralen Mitteln anspricht
• Frauen, die stillen
• Patienten, bei denen eine Chemotherapie mit Cyclophosphamid kontraindiziert ist
• Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden
• unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis; Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der Einschreibung und neurologische Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen

AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR PATIENTEN MIT NSCLC ODER TNBC (KOHORT B):

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1000/mm^3
• Hämoglobin (Hgb) < 9 mg/dl (Transfusion erlaubt, um dies zu erreichen)
• Thrombozytenzahl < 75.000/mm^3
• Behandlung mit anderen Prüfsubstanzen innerhalb von 30 Tagen nach geplanter Lymphdepletion
• Patienten, die eine laufende tägliche Kortikosteroidtherapie mit einer Dosis von > 15 mg Prednison pro Tag (oder Äquivalent) benötigen; Die Anwendung von gepulsten Kortikosteroiden zur Krankheitskontrolle ist akzeptabel
• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert
• Serumkreatinin > 2,5 mg/dl
• SGOT > 5 x Obergrenze des Normalwerts
• Bilirubin > 3,0 mg/dl
• Patienten mit klinisch signifikanter Lungenfunktionsstörung, die anhand der Anamnese und der körperlichen Untersuchung festgestellt wurde, sollten sich einem Lungenfunktionstest unterziehen; diejenigen mit einem FEV1 von =< 65 % oder DLCO (korrigiert) < 40 % werden ausgeschlossen
• Signifikante kardiovaskuläre Anomalien, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert: dekompensierte Herzinsuffizienz, klinisch signifikante Hypotonie, symptomatische koronare Herzkrankheit oder eine dokumentierte Ejektionsfraktion von < 45 %; jeder Patient mit einer EF von 45-49 % muss von einem Kardiologen genehmigt werden, um für die Studie in Frage zu kommen
• Patienten, die HIV-seropositiv sind
• Unkontrollierte aktive Infektion (Bakterien, Viren, Pilze, Mykobakterien), die nicht auf eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika, antiviralen oder antimykotischen Mitteln oder eine Langzeitbehandlung mit oralen Mitteln anspricht
• Frauen, die stillen
• Patienten, bei denen eine Chemotherapie mit Cyclophosphamid kontraindiziert ist
• Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden
• unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis; Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der Einschreibung und neurologische Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen

AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR TNBC:

• ANC < 1000/mm^3
• Hgb < 9 mg/dl (Transfusion erlaubt, um dies zu erreichen)
• Thrombozytenzahl < 75.000/mm^3
• Behandlung mit anderen Prüfsubstanzen innerhalb von 30 Tagen nach geplanter Lymphdepletion
• Patienten, die eine laufende tägliche Kortikosteroidtherapie mit einer Dosis von > 15 mg Prednison pro Tag (oder Äquivalent) benötigen; Die Anwendung von gepulsten Kortikosteroiden zur Krankheitskontrolle ist akzeptabel
• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert
• Serumkreatinin > 2,5 mg/dl
• SGOT > 5 x Obergrenze des Normalwerts
• Bilirubin > 3,0 mg/dl
• Patienten mit klinisch signifikanter Lungenfunktionsstörung, die anhand der Anamnese und der körperlichen Untersuchung festgestellt wurde, sollten sich einem Lungenfunktionstest unterziehen; diejenigen mit einem FEV1 von =< 65 % oder DLCO (korrigiert) < 40 % werden ausgeschlossen
• Signifikante kardiovaskuläre Anomalien, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert: dekompensierte Herzinsuffizienz, klinisch signifikante Hypotonie, symptomatische koronare Herzkrankheit oder eine dokumentierte Ejektionsfraktion von < 45 %; jeder Patient mit einer EF von 45-49 % muss von einem Kardiologen genehmigt werden, um für die Studie in Frage zu kommen
• Patienten, die HIV-seropositiv sind
• Unkontrollierte aktive Infektion (Bakterien, Viren, Pilze, Mykobakterien), die nicht auf eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika, antiviralen oder antimykotischen Mitteln oder eine Langzeitbehandlung mit oralen Mitteln anspricht
• Stillende Frauen
• Patienten, bei denen eine Chemotherapie mit Cyclophosphamid kontraindiziert ist
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden
• unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis; Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der Einschreibung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt) und haben keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen